轉錄因子激酶使 CTD 磷酸化 演出轉錄作用交響曲

0

在真核生物中,RNA 聚合酶II(RNA polymeraseⅡ,Pol II )負責調控 DNA 轉錄成 mRNA 的過程,其中以 RNA 聚合酶II 的最大亞基——羧基末端結構域(carboxyl-terminal domain, CTD)扮演相當重要的角色。

CTD 由 7 個胺基酸(-Tyr1-Ser2-Pro3-Thr4-Ser5- Pro6-Ser7-,縮寫為 Y1S2P3T4S5P6S7)的高度保守重復序列所組成。在轉錄起始階段時,轉錄因子 TFIIH 的激酶CDK7(酵母菌為 Kin28)使 Ser7和 Ser5 磷酸化。接著,磷酸化的 Ser5(pSer5)招募 CDK9(酵母菌為 Bur1) 使 Ser2 磷酸化,進入轉錄的延長階段,而 Ser7、Ser5 和 Ser2 的連續磷酸化在 RNA 聚合酶II 調控作用中非常普遍。再來,Thr4 的磷酸化似乎會選擇性地調控特定類型基因的轉錄作用,但詳細機制仍不清楚。

近日,美國威斯康辛大學麥迪遜分校(University of Wisconsin, Madison)生物化學所的 Aseem Z. Ansari 教授從Pol II 上不同的激酶結構組中鑑定出 10 種新的 Thr4 激酶,並且發現在延長階段時,磷酸化的 Ser2(pSer2) 招募最活躍的激酶 Hrr25 來磷酸化 Thr4,最後招募終止因子(termination factor)Rtt103 來調節非編碼 snoRNA 的轉錄作用。

該研究團隊借用“組蛋白符碼假説*”(histone code hypothesis),證明 Hrr25 是一種“讀者 – 作者”的激酶。它“讀取”先前放置的磷酸化 CTD 標記,隨後“寫入”其他標記,進而對延長的 Pol II 的 CTD 信息進行順序編碼,最後實現時間編碼。

由過去文獻指出,Hrr25 被認為與 DNA 修復蛋白的轉錄生成和核糖體生成有關。該研究團隊在含有豐富參與核醣體生成的基因體中,觀察到 Hrr25 高度表現,且與 Rpb3 佔據極密切相關。接著,在他們抑制 Hrr25 表現時,也觀察到核醣體生成的基因中 Pol II 佔據率顯著降低。他們也進一步指出其調控機制,在 Pol II 上 Hrr25 介導的 pThr4 標記的位置能調節核醣體蛋白的轉錄和豐度,而 Hrr25 介導的核醣體亞基的磷酸化可以調節轉譯機制的組裝。

其他 Thr4 激酶是否與其他 pThr4 的基因類型特異性作用相關仍然有待該研究團隊進一步研究與觀察,包括磷酸鹽代謝、剪接或 M 期進展。

最後,Ansari 教授表示,透過“不可逆地敏感化(irreversibly sensitizing)”的第二種激酶證明他們的結構導向化學遺傳方法(structurally guided chemical–genetic approach)能合理地應用於標靶其他激酶以探索其在體內的功能。

延伸閱讀:2018唐獎生技醫藥獎 蛋白質磷酸化臨床應用獲殊榮
*組蛋白符碼假説由 C. David Allis 提出,認為不同組蛋白上面不同的修飾基團不僅會互相影響,而且彼此不同的組合可以決定不同的染色質組態。因此,各種不同專一性的 HAT、HDAc、HMT,再加上磷酸化酵素,各自能加上或移除自身負責的基團,為染色質進行不同的修飾,於是能排列組合出好多不同的樣態。

參考資料:
1. https://www.nature.com/articles/s41589-018-0194-1
2. https://www-nature-com.er.lib.ncku.edu.tw/articles/s41589-018-0201-6

©www.geneonline.news. All rights reserved. 基因線上版權所有 未經授權不得轉載。合作請聯繫:service@geneonlineasia.com

Leave A Reply