治病「黃金」的規範及益生菌開發的挑戰與契機 – 第三屆亞洲微生物體趨勢論壇 (Asia Microbiome Conference)

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糞菌移植合法上路 ? 各國怎麼看

台北榮民總醫院的吳俊穎醫師,以「微菌叢植入治療 (FMT) 特管辦法與國外法規介紹」為題,提到糞菌移植 (FMT,因考量民眾觀感故改名為:微菌叢植入治療) 早在東晉時期就有相關記載,且不只是人類的糞便,連動物的糞便都被當成藥材。2013 年發表於新英格蘭期刊的論文提到糞菌移植的療法,成功率高達八成,因此備受矚目,現階段全球也都相關臨床試驗開始進行,台灣衛福部也於去年商討 FMT 合法上路事宜。

捐血要確定血型,器官移植則要注意捐贈者與受者的免疫配對,而糞便治療則是要擔心感染的可能性。目前 FMT 法規尚無全球一致的黃金準則,已出現明確規範 FMT 的國家有法國,將 FMT 視為藥物來規範,比利時則表示 FMT 可能以藥物方式來管理,並不明確:奧地利方面,將 FMT 歸類為療法,而非藥物或醫材。在歐洲共識 (european consensus) 裡有給予各國施行 FMT 的建議,包含相關設施和配套措施的建立,相關技術人員之規範、臨床訓練,納入跨領域人才如腸胃科醫師、感染科醫師、微物學家等,還有術前後的行政管理與追蹤,保障操作人員之安全性、糞便資料庫的建立(stool banking)等等。吳醫師表示,希望台灣本土能建立一、兩個糞菌銀行,台北榮總也已開始推動。

澳洲是將 FMT 當作生物製劑,美國則是當成新藥開發來管理,規範嚴謹,美國 FDA 於 2016 年出現非目前管制重點(enforcement discretion),要做長期追蹤,而美國消化性學會也開始推動全國性糞菌銀行的資料庫登錄,這方面台灣可做參考。台灣於 2014 年有訂定相關審查規範,採取較寬鬆的規定,至少要有感染科醫師和腸胃科醫師,不過台灣 FMT 共識有三項特色:1. 亞洲第一個共識 2.  跨界參與 3. 達到落實建立執行的狀況,特管辦法也有公佈,FMT 中文翻譯成微菌叢植入治療,不過要施行的院所還是要送衛福部審查通過,而非各醫院 IRB 通過即可。

臺北榮民總醫院 吳俊穎 教授

FMT 於中國施行的現況

南京醫科大學的崔伯塔博士分享糞菌移植 (FMT) 在中國執行的現況,主要適應症為:困難梭狀芽孢桿菌感染症 (CDI)、發炎性腸道疾病 (IBD)、大腸激躁症 (IBS) 等。自南京大學 2012 年開啟第一例的糞菌治療,目前中國已施行了五千例,其中七成以治療 IBD 為主。崔博士指出,FMT 並沒有想像中容易,因為牽涉到細菌的體系,有些論文認為有效,也有論文則否,造成差異的主因是方法學的不同,所以崔博士提出了 FMT 體系的建設,包含:

  1. 供體選擇:即誰適合捐贈,指標有:年齡、生理病理狀況、和受體之間的關係等。崔博士分享自己的經驗,針對感染性疾病,可以選擇親屬,但免疫相關疾病,就不推薦親屬,因遺傳背景類似。他透過問卷調查,以及定序技術分析患者需要的菌種來篩選供體。
  2. 受體準備:即誰適合接受該治療。
  3. 糞菌製備:包含糞菌 GMP 實驗室的建立、讓操作者不會接觸到糞菌,且不良率也明顯下降。南京醫科大學和其他大學有共同研發自動化分菌系統,整個製備過程也從早期手動操作到現在的智能輔助,邁入自動化。
  4. 糞菌移植途徑:有口服膠囊、消化道植管、傳統灌腸、鼻空腸、直接打入等等。施行時間要盡量縮短,以減少腸道營養菌在空氣中的暴露時間,所以後來推出「一小時方案」。還有移植頻率及量,以及術後安全性評估等等,任一環節出錯都會讓療效打折扣。

此外,安全性是眾所關注的議題,崔博士提到,他們曾做了長達一年的追蹤,施行 184 次 FMT 治療,有 13.6 % 的病人出現輕度不良事件 (Adverse Event, AE),但一個月後就無 AE 發生,所以是相對安全的療法。也有患者腹痛腹瀉數小時後自行緩解;另外,有報告發現治療後出現巨細胞病毒 (cytomegalovirus, CMV) 感染,但該名患者是自行在家注射 FMT 所引起;在短期觀察下,目前無不良事件,但仍在進行長期追蹤中。中國也已建立菌群移植平台:協助治療記錄、評估療效、決策判別,以及風險控管。

崔博士提到醫師可透過中華糞菌庫可申請 FMT 療法,該平台也提供專業微信社群團隊向醫師進行指導,目前已覆蓋超過 26 個城市和自治區,從 3-82 歲的患者。FMT 治療也能節省醫療成本,根據 FMT 於 CDI 的治療成果數據,平均一位患者可節省一萬七千多美元,目前也有 74% 的患者願意接受再次 FMT 治療,且 FMT 與腫瘤治療、免疫治療的關聯,也開啟了研究新熱點。僅管如此,仍有許多病人對此不了解而錯失治療的機會,所以崔博士呼籲多進行教育宣導,讓更多人了解 FMT,但他也提醒切莫盲目推廣。

南京醫科大學 崔伯塔 博士

新益生菌時代來臨:

益生菌與精神/神經性疾病的關聯

陽明大學生化所的蔡英傑教授表示,過去精神疾病並不會跟益生菌和腸道菌聯想在一起,但現在不可同日而語。2015 年 Nature 期刊就篇評論文章指出「心理健康,由腸道開始思考 (Thinking from the gut) 」,並提出精神益生菌 (psychobiotics) 的概念,點出腸道菌與精神健康和精神疾病如躁鬱症、憂鬱症等的關連。

蔡教授表示,過去認為益生菌會讓好菌、壞菌達到平衡,但其實它不只改變腸道菌,而是直接跟腸道的神經系統及腸道的免疫系統起作用,進而改變腸道菌相的平衡。透過動物實驗發現,使用益生菌 PS128 (L.plantarum) 會讓憂鬱症小鼠腦中的多巴胺產生變化,影響腦部的酬賞系統 (reward system),血清素 (serotonin) 濃度上升,血中的壓力賀爾蒙皮質酮(Corticosterone)則下降,讓小鼠變得放鬆又有活力,目前益生菌 PS128 已取得中、台、美、日、韓等多國專利,範圍包括菌株本身的專利及其用於預防或治療憂鬱,腸躁症及功能性胃腸失調等。

他也特別提到 PS 128 在神經退化性疾病帕金森氏症 (Parkinson’s disease) 的應用,透過小鼠模型發現餵食 PS128 後會產生保護神經細胞的效果;再者,蔡教授團隊收集 72 位自閉症男童進行研究,發現服用 PS128 組其症狀有改善的現象,目前他也和國內外醫療單位進行自閉症、帕金森氏症、妥瑞症、鐵人三項等臨床試驗,盼幫助改善社會大眾的精神健康。

陽明大學 蔡英傑教授

益生菌為慢性腎病帶來新契機

台灣大學的陳明汝教授指出,在台灣,洗腎人數多,慢性腎病 (CKD) 也名列十大死因的第九名,該病會導致腎功能逐漸喪失,產生尿毒症,且全球每 10 人中就有 1 人罹患,是不容忽視的全球性健康問題。然而,目前已證明腸道菌可能是讓胃腸道處於慢性炎症狀態的關鍵因素,若能調節腸道菌的生長和代謝,可望為 CKD 治療提供新的解決方案。

過去十年中,CDK 益生菌療法的相關研究崛起,目前已在體外模型和各種動物和人體 CKD 研究中,發現益生菌能降低尿毒素的產生和改善腎功能。陳教授和她的團隊與藥廠合作,使用較接近人類遺傳及微生物特徵的迷你豬模型,進行益生菌在 CKD 迷你豬模型的療效,並探討微生物菌群的調節及可能的生物標記 (biomarker)。透過觀察腎臟病人的食量、體重是否減輕,以及血液生化指標如血中尿素氮 (BUN) 和血清肌酸酐 (Creatinine),可觀察到該益生菌對血清肌酸酐的下降是有效的,其次,再分析發炎反應相關細胞激素 IL-6 及腫瘤壞死因子(TNF-α) 也皆呈現下降,證實益生菌在 CKD 豬模型中的效用;更進一步做次世代定序 (NGS) 分析,發現使用益生菌後的豬其菌相之豐度和變化度都較高。未來預計將不同的菌種共同培養,探討菌與菌之間的交互作用對病徵是否有影響。

台灣大學 陳明汝教授

益生菌可望減緩遺傳性的新生兒或兒童過敏

成功大學王志堯教授表示,過敏主要與遺傳與環境有關,台灣新生兒或兒童受過敏所苦的情形並不少見。常見的過敏病包括過敏性鼻炎(allergic rhinitis)、過敏性氣喘(asthma)、異位性皮膚炎(atopic dermatitis, AD)等。世界過敏組織(World Allergy Organization, WAO)指引建議過敏高遺傳性懷孕婦女、有過敏兒之哺乳婦女、高過敏危險之嬰兒可使用益生菌(probiotics)來減緩過敏的現象。目前台灣衛生福利部已核准的輔助調整過敏體質功能的益生菌包含唾液乳酸桿菌(Lactobacillus salivarius)、約氏乳酸菌(Lactobacillus johnsonii)、副乾酪乳酸桿菌(Lactobacillus paracasei)、格氏乳桿菌(Lactobacillus gasseri)等。透過上述益生菌來抑制輔助 T 细胞表現而降低發炎現象,以改善過敏情形,例如格氏乳桿菌能活化調節性 T 細胞(regulatory T cell, Treg)去抑制 Th17 細胞,使得 IL-17 和 IL-23 等發炎因子下降,而達到免疫調節的效果。

成功大學 王志堯教授

益生菌開發在微生物體浪潮下的機會與挑戰

食品工業研究所的陳倩琪博士根據 2006 年 FAO/WHO 指出益生菌的保健特性,包含:改善腸胃道功能紊亂、調節免疫、過敏、心血管疾病、泌尿道功能異常等,而益生菌產業的發展從過去僅針對腸胃道功能的第一代、針對免疫調整的第二代、著重代謝症候群的第三代,到邁入改善精神官能的第四代產品。以台灣的市場來說,從過去的休閒食品、膳食補充劑、藥品開發,隨著次世代定序(NGS) 的發展,開始投入基因體研究,並在微生物體學研究興起下加入創新思維,雖然曾一度受到塑化劑影響,但仍不減益生菌在保健食品市場上的熱度。

陳博士也點出其中的挑戰,其一是如何驗證具有調節腸道微生物功效的科學性方法。她表示要改變一個正常人的腸道菌相並不容易,因為主要因素還是在於飲食,因此透過使用清腸劑讓腸道菌相短暫發生改變,再看益生菌對腸道菌的影響,實驗結果發現益生菌的確能有效抑制肥胖,並具有商業化的價值。其二,是研發與技術上的挑戰,目前發現這些新世代益生菌多為絕對厭氧菌,因此相關的分離、培養及儲存技術的引進與建立就相當重要。

食工所 陳倩琪博士

再者為法規面,陳博士表示國際上 FAO/WHO 有提出益生菌作為食品使用的評估準則,且從2006年發布至今未有任何修正,包含菌株鑑定、安全性評估、功能特性及產品標示四部分。歐盟有 (Qualified Presumption of Safety, QPS) 列表,以具有食用歷史,無安全疑慮或低風險用於食品及飼料菌種為主,訴求微生物及其衍生產品要有安全性評估方法,包含:菌種鑑定、菌株差異性、抗生素敏感性測試、以及基因體特性如毒力因子、抗性基因及移轉性等。然而,若發現新菌種,除了作上述評估,歐盟仍會將其當成新穎性食品 (novel food) 來規範 ,但卻面臨一個問題:若該菌種本就來自健康人,為何還是當成新穎性食品? 這是未來法規上值得思考的。

最後,她提到食工所已開發益生菌基因體分析與應用平台, 從菌種的分離、鑑定及保存,再到產品開發都有,隨著基因體時代來臨,許多特性皆可透過基因體科技做解析,食所工也提供開發相關產品的公司做國外送案審查的服務。最後,她表示新科技浪潮下的益生菌,如何推動新保健食品的新思維,以及和微生物體學作連結,在法規方面的與時俱進也是不可忽視的重要議題。

延伸閱讀:皮膚、陰道、口腔的微生物 – 第三屆亞洲微生物體趨勢論壇 (Asia Microbiome Conference)

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