不只細胞凋亡 自噬作用成為抗癌新機制

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2016 年諾貝爾生理醫學獎由日本學者大隅良典(Yoshinori Ohsumi)博士獲得,因為他發現細胞為了維持運作而對內部的廢棄物質進行分解與再利用,該機制被稱為自噬作用(autophagy)。若該功能失效將會導致疾病產生,對癌症、糖尿病、帕金森症等研究有重大影響。

近日,由 Salk 研究所 Jan Karlseder 教授率領的研究團隊發現,自噬作用竟然能抑制癌症形成,自噬作用成為全新的腫瘤抑制方法,顛覆過去許多科學認知,該研究刊登於《Nature》。

首先,該研究團隊將健康的人體纖維母細胞和上皮細胞分成二組,其一為正常生長細胞,其二為誘導進入複製危機*(replicative crisis)的細胞,期望透過分析二組的差異性,進而找到促進細胞死亡的機制。一般來說,細胞進入死亡大多會透過細胞凋亡(apoptosis)方式,他們果不其然發現一些細胞凋亡(apoptosis)的生物標記。但令人驚訝的是,他們還發現了許多自噬作用的生物標記。其中,在那些複製危機細胞中,自噬作用為主要造成其死亡的機制。

*當細胞進行DNA複製分裂而生殖時,其端粒就會變短。正常來說,一旦端粒過短,它就無法有效地保護染色體,細胞就會被告知停止分裂。然而,若有致癌因子影響,細胞就會無法接受到應停止分裂的訊息,進而繼續分裂和增殖。因此,端粒變短或缺失,細胞進入複製危機狀態,但其染色體並沒有獲得充分的保護,很容易會出現融合,導致功能失調,此狀況為癌化的生物標記。該研究團隊透過活化各種生長抑制基因,使細胞能夠放棄複製,其端粒在此過程中越來越短。

下一步,他們阻止複製危機細胞進行自噬作用,然後發現細胞沒有死亡,且不斷進行複製,而且其細胞染色體融合並且變形,該細胞如同癌化細胞一樣,發生嚴重 DNA 損傷。因此,自噬作用可望成為一種重要的早期癌症抑制機制。

接著,他們在正常細胞 DNA 的不同位置上誘導損傷,端粒 DNA 損傷會產生具有脆弱核包膜的細胞溶質 DNA 個體,同時進行自發性破壞。其中,細胞溶質染色質片段會活化環狀 GMP-AMP 合成酶-干擾素基因刺激物 (cyclic GMP-AMP synthase–stimulator of interferon genes, cGAS-STING) 途徑並參與自噬作用。但在其他染色體區域的損傷,則會誘導細胞凋亡。

未來,該研究團隊也正在計劃研究細胞更詳細地死亡途徑,包含染色體末端(端粒)的損傷導致自噬作用,而染色體其他部分的損傷導致細胞凋亡。

綜合上述結果顯示,除了細胞凋亡之外,自噬作用是另一條能誘導 DNA 損傷造成癌化細胞的死亡機制,並且端粒和自噬作用之間存在直接的關聯性。

延伸閱讀:自噬作用關鍵蛋白PI5P4K 讓p53突變癌細胞不會餓死?!

參考資料:
1. Nature, 2019 DOI: 10.1038/s41586-019-0885-0
2. https://www.salk.edu/news-release/in-surprising-reversal-scientists-find-a-cellular-process-that-stops-cancer-before-it-starts/

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