不只细胞凋亡 自噬作用成为抗癌新机制

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2016 年诺贝尔生理医学奖由日本学者大隅良典(Yoshinori Ohsumi)博士获得,因为他发现细胞为了维持运作而对内部的废弃物质进行分解与再利用,该机制被称为自噬作用(autophagy)。若该功能失效将会导致疾病产生,对癌症、糖尿病、帕金森症等研究有重大影响。

近日,由 Salk 研究所 Jan Karlseder 教授率领的研究团队发现,自噬作用竟然能抑制癌症形成,自噬作用成为全新的肿瘤抑制方法,颠覆过去许多科学认知,该研究刊登于《Nature》。

首先,该研究团队将健康的人体纤维母细胞和上皮细胞分成二组,其一为正常生长细胞,其二为诱导进入复制危机*(replicative crisis)的细胞,期望透过分析二组的差异性,进而找到促进细胞死亡的机制。一般来说,细胞进入死亡大多会透过细胞凋亡(apoptosis)方式,他们果不其然发现一些细胞凋亡(apoptosis)的生物标记。但令人惊讶的是,他们还发现了许多自噬作用的生物标记。其中,在那些复制危机细胞中,自噬作用为主要造成其死亡的机制。

*当细胞进行DNA复制分裂而生殖时,其端粒就会变短。正常来说,一旦端粒过短,它就无法有效地保护染色体,细胞就会被告知停止分裂。然而,若有致癌因子影响,细胞就会无法接受到应停止分裂的讯息,进而继续分裂和增殖。因此,端粒变短或缺失,细胞进入复制危机状态,但其染色体并没有获得充分的保护,很容易会出现融合,导致功能失调,此状况为癌化的生物标记。该研究团队透过活化各种生长抑制基因,使细胞能够放弃复制,其端粒在此过程中越来越短。

下一步,他们阻止复制危机细胞进行自噬作用,然后发现细胞没有死亡,且不断进行复制,而且其细胞染色体融合并且变形,该细胞如同癌化细胞一样,发生严重 DNA 损伤。因此,自噬作用可望成为一种重要的早期癌症抑制机制。

接着,他们在正常细胞 DNA 的不同位置上诱导损伤,端粒 DNA 损伤会产生具有脆弱核包膜的细胞溶质 DNA 个体,同时进行自发性破坏。其中,细胞溶质染色质片段会活化环状 GMP-AMP 合成酶-干扰素基因刺激物 (cyclic GMP-AMP synthase–stimulator of interferon genes, cGAS-STING) 途径并参与自噬作用。但在其他染色体区域的损伤,则会诱导细胞凋亡。

未来,该研究团队也正在计划研究细胞更详细地死亡途径,包含染色体末端(端粒)的损伤导致自噬作用,而染色体其他部分的损伤导致细胞凋亡。

综合上述结果显示,除了细胞凋亡之外,自噬作用是另一条能诱导 DNA 损伤造成癌化细胞的死亡机制,并且端粒和自噬作用之间存在直接的关联性。

延伸阅读:自噬作用关键蛋白PI5P4K 让p53突变癌细胞不会饿死?!

参考资料:
1. Nature, 2019 DOI: 10.1038/s41586-019-0885-0
2. https://www.salk.edu/news-release/in-surprising-reversal-scientists-find-a-cellular-process-that-stops-cancer-before-it-starts/

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