重新認識標靶藥物

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1971 年耶誕節前夕,美國總統尼克森簽署國家癌症法 (National Cancer Act of 1971),開啟了現代化癌症研究與治療的新紀元。當時,大腸直腸癌的五年存活率約41-46%,胃癌約為11-15%,肺癌則約 8-12%,而肝癌更僅約2-7%。存活率之所以如此低,主要是因為當時對癌症的致病機轉不清楚,也缺乏有效的治療選擇。國家癌症法的頒布,讓大量政府經費得以投入癌症研究和國家癌症研究所 (National Cancer Institute, NCI) 的設置,並吸引最頂尖的醫師與生物學家投入抗癌藥物的開發。最初的研究目標是希望利用癌細胞快速生長和分裂的特性,找到可鎖定和殺死快速增殖細胞之萬用癌症藥物。後來這些研究確實發掘許多可透過影響DNA或細胞複製而殺死癌細胞的藥物,統稱為化療藥物,至今仍廣泛被使用。不過因為身體其他快速增殖的細胞 (像是毛囊細胞、腸壁細胞等) 也會大受化療藥物打擊而引發副作用,因此當後續研究陸續發現各類癌症的生長驅動因子和機制,研究目標就轉為尋找可鎖定這些驅動因子或機制的療法,也就是所謂的標靶藥物 (targeted therapy)。

標靶藥物的主要型態

就狹義上來說,標靶藥物是指鎖定癌細胞之生長驅動因子或機制的小分子藥物或單株抗體;但就廣義而言,標靶藥物包含所有可鎖定腫瘤細胞的療法,像是:

  • 荷爾蒙療法:鎖定驅動癌細胞生殖的荷爾蒙,阻斷其生成機制、受體、或下游訊息傳遞路徑,像是全球第一個核准上市的乳癌標靶藥物 tamoxifen 即屬這類療法。
  • 訊息傳遞阻斷劑:鎖定驅動癌細胞生殖的特定因子,阻斷其訊息傳遞機制,像是常用於血癌和肺癌之酪氨酸激酶抑制劑 (tyrosine kinase inhibitor, TKI) 即屬這類療法。
  • 抗血管新生療法:鎖定腫瘤生長所需的血管生成機制,阻斷腫瘤釋放的血管新生因子,像是核准用於多項癌症之抗血管內皮生長因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF) 單株抗體即屬這類療法。
  • 免疫療法:鎖定腫瘤規避身體免疫細胞的機制,幫助免疫系統辨識和清除癌細胞,像是近期被核准之抗計畫性死亡-1/計畫性死亡-配體1 (programmed death-1/programmed death-ligand 1, PD-1/PD-L1) 單株抗體即屬於這類療法。

標靶藥物的主要型態看似不多,但鎖定的因子和機制其實非常多樣而複雜,發展趨勢也朝向結合不同型態和機制的藥物從更多面向打擊腫瘤。而隨著生醫研究發展,未來也會出現新興型態的標靶藥物,像是致癌基因修飾療法、癌細胞轉移阻斷劑等,都是相當受關注的新治療模式。此外,目前已知固態腫瘤內除了癌細胞外,尚有癌症幹細胞、纖維母細胞、基質、免疫抑制細胞等其他助長癌細胞生長或是保護癌細胞不受攻擊的輔助細胞,而現在也有許多研究團隊正積極針對這類細胞開發標靶藥物進行打擊。

釐清標靶藥物的四大迷思

標靶藥物發展至今已有半世紀左右的歷史,對改善癌症存活率也有相當大的成果。不過標靶藥物並非萬靈丹,亦有限制和不足之處。本次主題很榮幸能專訪臺大醫院腫瘤醫學部主任暨國立臺灣大學腫瘤醫學研究所所長楊志新醫師,請楊主任針對標靶藥物的過去發展、現況、和未來展望提供其專業見解。在此也針對標靶藥物一些常見的迷思進行釐清,盼能對於標靶藥物重新認識,並建立更完善的了解。

迷思一:標靶藥物可殺死癌細胞

嚴格來說,能直接殺死癌細胞的標靶藥物並不多,多數標靶藥物的作模式是阻斷癌細胞賴以增殖的機制,使癌細胞的增殖變緩、腫瘤的生長速度受限,讓病情得以獲得控制。免疫療法則是致力活化抗癌免疫反應,讓免疫系統能更有效率地清除癌細胞。由此可知,除少數療法之外,多數標靶藥物無法直接殺死癌細胞,因此在治療上可能需採取合併療法的模式以發揮最大抗癌效益。

迷思二:標靶藥物沒有副作用

標靶藥物雖然對正常細胞的衝擊不若化療藥物,但是也會造成副作用;而在特定病人族群,副作用的嚴重程度不見得低於化療藥物。有些標靶藥物相關副作用甚至可能會與藥物療效相關,例如非小細胞肺癌病人使用訊息傳遞阻斷劑erlotinib或gefitinib若出現痤瘡型皮疹 (acneiform rash),則療效反應會優於未出現這項副作用的病人。由此可知,使用標靶藥物不會完全沒有副作用,使用前應與醫護人員充分討論和了解副作用可能造成的影響。

迷思三:標靶藥物只能在手術和化療之後才能使用

目前對於固態腫瘤來說,能夠透過手術完全清除,再搭配化療消滅可能殘留的癌細胞,還是最能確保痊癒的治療方式。但標靶藥物不見得都放在手術或化療之後才能派上用場,對於一些血癌、或是無法以手術切除的癌症,標靶藥物也有可能成為第一線用藥。此外,免疫療法在療效反應良好的病人亦有可能達到驚人的癌細胞清除效果,因此未來更了解如何透過免疫療法調控身體的免疫系統進行抗癌,或許就有機會成為手術之外的另一種早期治療選擇。

迷思四:很多癌症都有標靶藥物可使用

目前有標靶藥物可使用的癌症仍占少數,且癌細胞往往還需帶有特定基因變異或標記才適用標靶藥物治療,限制條件不少。因此使用標靶藥物前應充分與醫護人員溝通,必要時也可透過癌症基因套組檢測等方式確認是否真的適用標靶藥物治療。畢竟標靶藥物給人的印象就是價格昂貴 (比較新的標靶藥物確實都要價不菲,這不是迷思!),因此事先確認癌症狀態將可避免時間和醫療資源不必要的耗費。

最後也需留意即使標靶藥物治療成功,也不見得代表癌症就能痊癒,因為近年發現很多癌症其實有異質性 (heterogeneity),也就是並非全由同一類型的癌細胞組成。標靶藥物成功解決其中一種特定癌細胞,反而可能使不同類型的癌細胞崛起。至於如何因應或避免這種狀況,及未來基因研究和次世代定序技術如何與標靶藥物相輔相成,敬請期待後續專題:2018年值得關注的標靶療法、以及台大醫院楊志新醫師專訪 ── 談標靶治療的進展與挑戰。

延伸閱讀:三位標靶治療先驅 獲第 3 屆唐獎生技醫藥獎殊榮

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