微生物體於精準醫學時代所扮演的角色 聚焦癌症研究與治療

0

臺北醫學大學與中研院及 Mayo Clinic 於 1 月 12 日聯合舉辦『2019 MICROBIOME IN PRECISION MEDICINE ERA SYMPOSIUM』,邀請到國內外知名研究學者及醫師發表關於人類微生物體於癌症機轉及治療應用之研究成果。

臺北醫學大學校長林建煌於開場致詞點出微生物體日趨重要的地位,更是北醫的研究重點,將微生物體結合癌症醫學,期望能在腫瘤領域有更多應用。

臺北醫學大學校長林建煌

中研院劉扶東副院長則表示,中研院於多年前就投入微生物體領域研究,時至今日希望微生物體領域能發展的更蓬勃!

中研院劉扶東副院長

微生物體新角色—扮演體內抗癌小尖兵

Mayo clinic 的 Dr. Tanios Bekaii-Saab 以『微生物體在癌症治療反映中扮演的新角色』為題,揭露腸道菌相對癌症治療過程的影響。近年微生物體研究日益興盛,過往提及人體微生物菌相,大多關注在腸道益生菌。現則有更多研究顯示微生物組對人體的影響可不僅止於腸道健康。人類疾病可能起因於宿主與微生物之間微妙的相互作用。在癌症中,宿主獨特的微生物組可能跟腫瘤的生成與進展有關,更有可能影響癌症治療的反應。Dr. Tanios Bekaii-Saab指出,不同的微生物物種可能影響人體對化療藥物的反應,從而影響臨床結果。比如,2018年的研究指出,腸道菌的組成與免疫療法的效果息息相關,使用特定抗生素則會降低檢查點抑制劑 (checkpoint inhibitors) 的效用,此外,具腫瘤特異性微生物組可能會影響局部腫瘤對治療的反應,但也因著這樣的特性,將有潛力開發應用於腫瘤標靶治療藥物的傳遞。

Mayo clinic 的 Tanios Bekaii-Saab 博士

透過 AI 技術平台 開啟微生物體於大腸癌應用的更多可能

來自高雄醫學大學的王照元教授他提到,大腸直腸癌在台灣常見癌症中名列前茅,而影響大腸直腸癌發展的因素除了年齡、性別、吸煙與否、家族史、β-葡萄醣醛酸酶(β- glucuronidase)活性等,許多研究也顯示腸道微生物群在其中扮演了關鍵的角色,因此若能控制病患體內的微生物菌相,將能改善其化療反應率與癌症復發率。研究指出,在 CRC 組織中發現脆弱擬桿菌(Bacteroides fragiles)、具核梭桿菌(Fusobacterium nucleatum)以及普氏菌(Prevotella)的豐度(abundances)相對偏高,其中,若具核梭桿菌豐度較高,則腺癌組織(adenocarcinoma tissues)中的 TP53 突變頻率和 Chr13 擴增也會較高。王教授也特別介紹高醫微生物體研究中心所建立的微生物體技術平台,提供動物模型到臨床前研究的服務,並且透過 Al 預測模型提供更精準的微生物序列分析和深度學習技術,更整合兩大 16S rRNA 資料庫 ─ Greengene 和 SILVA 來提高總體基因體學分析的解析度(resolution)及加強深度學習的訓練,期望幫助大腸直腸癌的臨床治療找出更多重要的生物標記,造福醫病雙方。

高雄醫學大學的王照元教授

延伸閱讀:自己的腸道自己救 ! 第三屆亞洲微生物體趨勢論壇(Asia Microbiome Conference)精彩呈現

微生物菌相與大腸直腸癌錯配修復的微妙關係

Mayo Clinic 的 Nicholas Chia 博士透過 PERMANOVA 分析各種和大腸癌發展相關的因子(如:BMI、年齡、性別、樣本類型、位置及錯配修復機制)後發現,錯配修復機制(mismatch repair, MMR)能解釋變異的比例最高,因此他更進一步探討微生物菌相變化與大腸直腸癌 MMR 之關聯性。他和研究團隊收集 83 例接受部分或全部切除手術患者的成對結腸、鄰近正常組織及粘膜樣本,並進行 MMR 檢測,將結果分為 DNA 錯配修復功能缺失(dMMR)或 DNA 錯配修復功能正常(pMMR)的腫瘤亞型,再進一步進行 16S rRNA 定序,並將 50 個個體的部分樣本進行標靶代謝體分析(targeted metabolomic analysis),以量化氨基酸和短鏈脂肪酸,再用 PERMANOVA 辨識出可解釋微生物群落變化的生物變數(biological variables),接著用統計模型分析 dMMR 和 pMMR 的微生物群落差異。結果發現,在排除 BMI、年齡、性別和位置等因素後,dMMR 和 pMMR CRC 的微生物群落有所差異,意味著兩者在 CRC 中的代謝及生態特性並不相同,例如硫化型具核梭桿菌(Sutfidogenic Fusobacterium nucleatum)和硫化氫產物(hydrogen suffide production)在 dMMR CRC 中顯著增加,在 pMMR CRC 則否;其中,具核梭桿菌(F. nucleatum)是具有 dMMR CRC 特異性的生物標記 (biomarker),但不是驅動因子 (driver)。此外,dMMR 之微生物群落也較 pMMR 之微生物群落來得不穩定,而微生物群落的穩定性在 CRC 亞型的發展及免疫系統運作中扮演重要角色。最後,他認為若能更深入了解腫瘤亞型、微生物群落之間的交互作用、代謝及生態系統 ,將能對該疾病的治療與預後有更好的貢獻。

Mayo Clinic 的 Nicholas Chia 博士

禮貌兼抗癌 ? ! 口腔衛生比你想的還重要 !

頭頸癌(head and neck cancer , HNC)是指發生於口腔、鼻、咽、喉等頭頸部位的癌症,其發病率在近幾年有逐漸增加的趨勢,其中口腔癌更高居台灣常見十大癌症的第五名,長期以來認為 HNC 的發展和酒精、檳榔、香煙及口腔衛生不良等因素有關,此次來自成功大學醫學檢驗生物技術學系的阮振維助理教授,從微生物體學的角度,探討唾液中的微生物菌相對口腔鱗狀上皮細胞癌(oral squamous cell carcinoma, OSCC)發展的影響。阮教授表示,研究發現和健康人對照組相比, OSCC 患者的唾液樣本中,牙周病原菌的豐度較高,且與 OSCC 的發生有關,其中有三種來自 OSCC 患者唾液樣本的細菌,包括 Prevotella tanneraeFusobacterium nucleatumPrevotella intermedia,而這類牙周致病菌的存在與酒精的使用密切相關。有趣的是,酒精和致病菌之間的關聯會受到 ALDH2 基因多型性(genetic polymorphism)的影響,且在 ALDH2 缺陷的個體中觀察到更強的正相關性。此外,他也進一步表示,除了酒精、檳榔和吸煙外,口腔微生物組的變化是促進 OSCC 的關鍵獨立危險因素,因此改善口腔衛生有助於降低罹患 OSCC 的風險,並呼籲防止 OSCC 的發生,推動口腔公共衛生運動是相當重要的一環。

成功大學醫學檢驗生物技術學系的阮振維助理教授

腸道菌在癌症患者營養照護中的重要性

臺北醫學大學的趙振瑞教授表示,營養不良(malnutrition)常見於癌症患者,盛行率約 61 %。厭食症、口腔潰瘍、腸阻塞、藥物副作用、噁心、嘔吐,使得患者營養攝取不足。當他們長期營養不良時,造成本身代謝失衡,甚至會造成惡質症(Cachexi),產生本身肌肉和內臟的蛋白消耗和全身性發炎反應症候群。腸道菌的代謝產物包含短鏈脂肪酸、支鍵脂肪酸、有機酸(organic acid,如醣類、胺基酸、脂肪等)、膽酸衍生物、維生素,能調節人類營養狀況。但大多數癌症患者有腸道菌菌叢不良(dysbiosis)狀況,增加患者發炎、癌細胞增殖和侵入能力,但降低細胞凋亡能力以及腸道菌代謝體失衡。給予白血病小鼠乳酸桿菌(Lactobacillus),恢復其盲腸內的細菌、抑制發炎以及改善肌肉萎縮。給予果膠寡醣等益生質(prebiotics)則改善腸道菌、緩和惡質症症狀、改善厭食症、減少脂肪形成。此外,給予共生質(Synbiotics)如益生質結合益生菌(probiotics),能改善惡質症小鼠的腸道菌、降低肌肉萎縮以及提升存活率。未來,期望透過共生質和營養均衡的食物,來改善癌症營養不良蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B是胰島素和瘦蛋白信號傳導的負調節因子,是糖尿病和肥胖症的高度有效治療靶點。藥物開發的常規方法產生了有效和特異性的PTP1B抑製劑,但這些抑製劑缺乏口服生物利用度,這限制了它們藥物開發的潛力。

臺北醫學大學的趙振瑞教授

從磷酸酶(phosphatases)治療到創新金屬螯合劑的開發

冷泉港實驗室(The Cold Spring Harbor Laboratory)Nicholas Tonks 教授首先介紹蛋白酪胺酸磷酸酶PTP1B(protein tyrosine phosphatases 1B)是胰島素和瘦體素訊息傳遞的負向調節因子以及 Her2 過度表現型乳癌癌化的正向調控因子,因此使得它成為糖尿病和肥胖症以及 Her2 過度表現型乳癌的治療標靶。目前PTP1B 抑製劑雖然有效,但缺乏口服生物可利用性。他們開發出一種 PTP1B 抑製劑 MSI-1436 的類似物 DPM-1001,其療效、特異性和口服生物可利用都優於 MSI-1436。DPM-1001還螯合銅,增強了其作為 PTP1B 抑製劑的效力。在飲食誘導的肥胖動物模型中DPM-1001 抑制 PTP1B,增強胰島素和瘦素受體的訊息傳遞路徑,達到治療糖尿病和減脂的效果。DPM-1001 也能有效治療染色體異常的威爾森氏症(Wilson’s Disease) 的毒性乳鼠模型,降低其肝臟和腦中的銅表現,並且透過排泄糞便去除多餘的銅,同時改善肝臟和神經缺陷。此外,DPM-1001 減弱 Cu 誘導癌化的訊息路徑增加三重陰性乳癌(triple-negative breast cancer, TNBC)的毒殺作用。

冷泉港實驗室的 Nicholas Tonks 教授

追蹤台灣 CRC 患者微生物相 找出關鍵復發微生物標記

臺北醫學大學林依璿助理研究員分享,根據國民健康署 2016 年統計資料顯示,大腸直腸癌 (colorectal cancer, CRC)為台灣十大癌症之一,在所有惡性腫瘤中,約占 15%,每年發生率為第二高,死亡率則為第三高。第二期、第三期和第四期 CRC 患者的五年存活率分別為 70%、60%、20%。其中,第二期和第三期 CRC 患者接受治癒性切除(curative resection)後五年內的復發率為 30%、60%,復發原因大多與 CRC 轉移有關。在 CRC 腫瘤微環境中,腸道微生物扮演相當重要的角色,它能誘導發炎、促進腫瘤細胞增殖、改變幹細胞動力學,以及影響代謝體和免疫系統。他們以16S 擴增子定序以及總體觀基因體學方法定序出細菌 16S rRNA 基因中v3-v4區域,進而比較分析健康民眾與 CRC 患者各自腸道內的微生物相、基因功能及代謝網路。在 CRC 患者中,富含脆弱類桿菌(Bacteroides fragilis)、具核梭桿菌(Fusobacterium nucleatum)、牙齦卟啉菌(Porphyromonas gingivalis)等腸道菌微生物,但其多樣性低於健康民眾。此外,CRC 患者在手術後,其腸道菌群落顯著改變,與飲食改變有關。他們也將持續觀察分析台灣 CRC 患者手術前中後,其腸道菌組成,並從中找出復發相關的關鍵生物標記,更期盼未來能收集大型國際樣本和建立 CRC 腸道菌資料庫。

臺北醫學大學林依璿助理研究員

腸道微生物生物膜(biofilms)促進大腸直腸癌和胰臟癌影響化療效用

Florida 大學的 Christian Jobin 教授表示,腸道菌已成為人類宿主的一部分,跟關節炎、神經失調、心血管、高血壓、癌症有關。其中,腸道微生物會形成生物膜(biofilms)影響大腸直腸癌和胰臟癌的形成,以及後續接受化療的訊息傳遞路徑,進而影響其療效。他們透過 Apcmin/+; IL10-/- 小鼠模型發現,從人類 CRC 組織取出生物膜中的細菌會活化該小鼠模型的特定微生物相關基因表現,進而誘導 CRC。人類管腔和粘膜腸道微生物會因發炎、飲食、醫藥、基因體變異形成Planktonic,然後再形成生物癌症網路,會分泌 Colibactin、H2S、生物膜等毒性物質,導致DNA損傷,進而促進癌症的發生。接著,他們也透過異體移植模型和 KrasG12D/PTEN-/+ 小鼠模型發現,腸道微生物促進胰臟炎,甚至導致胰臟導管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC),以及干擾 5-Fu 和 gemcitabine 化療藥物抗癌效果。此外,他們更在 Rag1-/- 小鼠模型中使用 Abc cocktail 和 ciprofloxacin 等二種抗生素影響腸道菌,發現能促進其癌症形成。然而,口腔和腸道微生物可能藉由轉移或代謝方式、移生(colonization)到胰臟上,影響免疫系統,促進癌症生成。

Florida大學的 Christian Jobin 教授

麩醯胺酸(glutamine)可望成為 PIK3CA 突變癌症新標靶

PIK3CA 突變常見於各種癌症中,約30% CRC。Case Western Reserve 大學的 Zhenghe Wang  分享 PIK3CA 突變型的大腸直腸癌(CRC)的麩醯胺酸(glutamine)成癮症狀以及其基因體分析及相關臨床試驗。PIK3CA 能編碼p110-α,後者是磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K)的催化亞基。麩醯胺酸是癌細胞重要的能量來源,麩醯胺酸透過麩醯胺酶(glutaminase, GLS)催化形成麩胺酸(glutamate),然後再透過麩胺酸丙酮酸轉胺酶(glutamate pyruvate transaminase-2, GPT2)催化為 α-酮戊二酸(α-Ketoglutaric acid),最後再正式進入三羧酸(tricarboxylic acid, TCA)循環。PIK3CA 突變會提升麩胺酸丙酮酸轉胺酶(glutamate pyruvate transaminase-2, GPT2)表現促進 CRC 癌細胞對麩醯胺酸的吸收能力,使得其「成癮性地」依賴麩醯胺酸。接著他們透過 GPT2在內多種轉胺酶的小分子抑制劑透過胺基氧乙酸(aminooxyacetate),其小鼠腫瘤成長則會被抑制。GPT2 被剔除使得 PIK3CA 突變癌症對 AOA 不敏感,而 AOA 和 5-FU 治療效果優於各自治療。此外,GLS 抑制劑 CB-839 結合 5-FU,也能有效抑制 PIK3CA 突變癌細胞生長。接著,在結合 CB-839  capecitabine 治療惡化實體腫瘤的第一期及第二期臨床試驗中,顯示不錯的治療效果,安全性高,少有3-4級副作用。總結以上,標靶麩醯胺酸代謝藥物可望成為 PIK3CA 突變型的大腸直腸癌(CRC)患者的新興療法。

Case Western Reserve 大學的 Zhenghe Wang 博士

離子放射治療與微生物

臺北醫學大學的呂隆昇助理教授表示,離子放射治療(ionization radiation)會影響腫瘤和人類之間的交互作用,而微生物體也會腫瘤和人類之間的交互作用。因此,他探討微生物體影響癌症放射治療的機制與反應。過去研究顯示,細菌對於離子放射治療的耐受度優於哺乳動物細胞。然而,不少接受放射治療的患者會併發放射性直腸炎(radiation Colitis),直腸粘膜會有糜爛、潰瘍或出血,產生如腹痛、腹瀉、血便等情形。透過糞便微生物移植能保護小鼠避免放射造成的腸道受傷,因此益生元可望預防放射性直腸炎。透放射治療也會引起局部組織受傷導致腸胃道菌叢不良(dysbiosis),進而降低患者對放射治療的敏感度。此外,鼻咽癌患者接受放射治療後,其口腔粘膜可能會受損,影響口咽 (oropharyngeal)微生物體的組成。他們也發現,第二型麩醯胺酸轉胺酶(transglutaminase 2) 與大腸直腸癌患者的放射敏感度有很大的相關性。因此,他們於未來將持續探討微生物體整合與寄主接受放射治療的敏感度之間的關係。

臺北醫學大學的呂隆昇助理教授

會議大合照

©www.geneonline.news. All rights reserved. 基因線上版權所有 未經授權不得轉載。合作請聯繫:service@geneonlineasia.com

Leave A Reply