基因编辑再突破! CRISPR-CasX 更小且免疫排斥低

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CRISPR 基因编辑教母 Jennifer A. Doudna 教授于 2012 年与美国加大柏克莱分校的同事 M. Jinek 和 Emmanuelle Charpentier 大幅简化了制作 CRISPR-Cas9 的过程,以及将 CRISPR 基因编辑应用于人类细胞上,研究成果皆发表在《Science》期刊。除了 Cas9 系统,Doudna 教授和 David Burstein 教授团队合作,证实在微生物体当中还有其他的 CRISPR 机制存在,如 CRISPR-CasX 和 CRISPR-CasY。

近日,CRISPR-CasX 基因组编辑相关研究发表于《Nature》上,该研究团队发现 CasX 也能有效编辑人类基因体以及大肠杆菌。CasX 与蛋白 Cas9 较为相似,但它的大小仅是 Cas9 的 40%。CasX 的作用机制与 Cas9 大致相同,它可以针对特定序列,切割双股 DNA,并与 DNA 结合以调节基因。此外,由于 CasX 是从人类中未发现的细菌物种(地下水和沉积物中发现的微生物数据库)中分离出来的,因此与 Cas9 相比,不太可能引发患者的免疫反应。

该研究团队也使用八个低温电子显微镜捕捉到 CasX 蛋白在编辑基因过程中与其引导 RNA 和双股 DNA 基质组装的快照图像,进而揭露广泛的 RNA 支架和 DNA 解开螺旋所需的结构域。虽然 CasX 和 Cas9 都具有相同的功能,但它们在分子构成和形状方面的差异足以让它们看起来完全独立于彼此。

该研究团队的 Benjamin Oakes 博士对此表示,首先需特别注意的是上述高度特异性的结构域能在其他 RNA 引导的 DNA 结合蛋白中发挥作用的机制,以及 理解 CasX 的最小尺寸在自然界中发挥其功用的关键机制,进而开发有用的基因编辑工具。

Doudna 教授最后表示,在该研究中,他们全力透过生物化学、基因编辑和结构性实验帮助研究团队尽可能地全面理解 CasX 的作用机制,他们的研究团队也将继续深入研究 CasX 的作用机制。

延伸阅读:CRISPR基因编辑教母-珍妮佛道纳(Jennifer A. Doudna) 访台演讲

参考资料:
1. Nature (2019). DOI: 10.1038/s41586-019-0908-x
2. https://phys.org/news/2019-02-scientists-smaller-crispr-gene-editor.html

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