睹始知終 APOBEC突變為主要致癌特徵

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DNA 突變是引起癌症的主因,而這些突變在 DNA 中形成特定的分子指紋,又稱突變特徵(mutational signatures)。目前科學家已發現超過 50 種與癌症有關的突變特徵,其中大部分是由外部因素引起的,例如紫外線照射或吸煙。其他原因是由於細胞內調控機制,如 DNA 修復機制的失敗。然而,許多突變特徵的原因尚不清楚。

3 月 7 日,Wellcome Sanger 研究所的研究團隊分析 1001 種癌細胞株和 577 個異種移植物的外顯子序列中,發現一種癌症起源的突變特徵——APOBEC。在癌症形成過程中,APOBEC 相關突變通常是持續並且能是偶發性,該研究刊登於《Cell》。

該研究團隊為了研究突變特徵生成的持續模式,將細胞系培養較長時間並隨後進行 DNA 定序。他們發現,當吸菸或紫外線等突變特徵在癌細胞株停止產生時,而細胞內因子相關的特徵繼續以穩定的速率產生。然而,與 APOBEC 胞嘧啶核苷去胺酶*(APOBEC cytidine deaminase)編輯相關的 SBS2 和 SBS13 等常見突變特徵在細胞系中隨時間開啟和關閉,該現象稱為陣發性突變(episodic mutagenesis)。

* APOBEC 胞嘧啶核苷去胺酶是先天免疫系統的重要調控因子,透過引起 HIV 等病毒突變保護人類免受感染,並且在病毒基因體中留下 APOBEC 突變特徵。

接著,他們進一步在活體外(in vitro)研究發現,APOBEC 相關的突變會隨著時間的推移表現出高度波動的突變率,而陣發性突變在活體內發生狀況仍須進一步研究。然而,使用多區域定序或原發性癌症的連續取樣的方法,可能不能完全紀錄誘變模式的偶發性質,因為不能在相對短的時段內追踪突變。

該研究的第一作者 Mia Petljak 博士 表示,人類 DNA 中的突變特徵呈現著過去發生的突變過程痕跡。他們在首次進行突變特徵隨著時間的推移的系統研究細胞中,發現 APOBEC 酶相關的特徵是唯一突發活動爆發的突變。隨著時間的推移,繼續產生 APOBEC 相關和其他特徵的細胞系,現在也為他們和其他團體提供一套強大的工具來研究人類癌症的根本原因,即是 DNA 突變的起源。

該研究作者 Peter Campbell 博士表示,研究團隊將能夠選擇合適的細胞株來處理和並且系統性敲除個體基因,以研究它隨時間變化,如何影響任何突變特徵。

英國癌症研究中心開發研究主任 David Scott 博士更表示,該國際團隊建立一個巨大的遺傳密碼資料庫以支持癌症研究。科學家能隨時透過從上述資料庫中,搜尋遺傳訊息,以檢查癌細胞,並且找出研究該疾病的具體原因,以及他們能利用該機制來預防或治療癌症。

該研究作者 Mike Stratton 教授指出,由於人類癌細胞保有導致癌症的突變過程特徵。他們的研究找出導致上述特徵的原因,將有助於人類能更進一步明白癌症的起源。如果他們能找出觸發突變過程的關鍵因子或機制,就有可能避免或限制暴露,進而有助於預防該類型癌症。

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參考資料:
1. Cell, 2019; 176 (6): 1282 DOI: 10.1016/j.cell.2019.02.012
2. https://www.sanger.ac.uk/news/view/major-mutation-pattern-cancer-occurs-bursts

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