SIX家族雙蛋白抑制發炎 可望成為新免疫守護者

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當病毒細菌、細菌等外來物入侵人體內時,人體會啟動發炎反應等防禦機制,以招募免疫細胞來對抗入侵者。然而,過多的發炎反應與癌症、免疫性疾病等疾病的發生息息相關,其中發炎因子 NF-κB (nuclear factor κB)更扮演著重要的角色。在 NF-κB 的訊息傳遞路徑之中,會有許多轉錄因子參與在其中,例如 AP-1、Ets 和 Stat,共同調控發炎反應。

近日,美國德州大學西南醫學中心(The University of Texas Southwestern Medical Center)的研究團隊發現 SIX1(sine oculis homeobox 1)和 SIX2 等二個轉錄因子,能標靶在發炎相關基因的啟動子上,然後抑制發炎反應,該研究團隊將 SIX1 和 SIX2 稱為新的發炎免疫守門人。該研究刊登於《Nature》。

該研究團隊發現,SIX1 和 SIX2 是非典型(non-canonical) NF-κB (註1)訊息連鎖反應(signalling cascade)的組成部分。透過 NIK 介導的泛素-蛋白酶體降解系統(ubiquitin-proteasome system, UPS),然後在分化的巨噬細胞中,重新活化發育沉默的 SIX 蛋白。因此,SIX1 和 SIX2 標靶在發炎基因的特定啟動子上,並在負回饋訊息傳遞中,直接抑制轉錄因子 RELA 和 RELB 的反式活化功能。

一般來說,當人體的免疫細胞和細胞激素受到細菌、病毒等外來物入侵,進而產生過度反應時,就會發生細胞激素風暴(cytokine storm)(註2)。然而,他們發現,SIX1 和 SIX2 似乎會抑制身體的免疫反應,以防止細胞激素風暴產生。他們也進一步將成年小鼠暴露於革蘭氏陰性細菌(gram-negative bacteria)釋放的內毒素(endotoxic)中,使它們產生細胞激素風暴,然後發現 SIX1 基因活化的轉殖小鼠能降低其體內發炎反應,幾乎完全恢復健康。

此外,在 RAS/P53 驅動的非小細胞肺癌患者中,他們發現癌細胞中的 SIX1 和 SIX2 蛋白過度表現且活化,使得 SMAC 模擬化學治療產生抗藥性。然而,當他們利用 CRISPR 剔除 SIX1 和 SIX2 基因後,反轉該化學治療的抗藥性。

總結以上,該研究不僅發現 NIK-SIX 訊息傳遞路徑,以及其在生理和病理條件下微調發炎基因表現過程,更提供給人類一條控制發炎的新路徑,對未來開發新藥奠下基礎。此外,它也能解釋癌細胞發展化療抗藥性的機制。


註1:NF-κB/Rel 蛋白包含 NF-κB2 p52/p100、NF-κB1 p50/p105、c-Rel、RelA/p65 和 RelB,主要扮演二聚化轉錄因子的角色,可調節基因表現,並能影響到各種不同的生物學過程,包括先天和適應性免疫、發炎、應激反應、B 細胞發育和淋巴器官形成。在典型 NF-κB 訊息傳遞路徑中,NF-κB/Rel 與IκB 結合受到其抑制。在非典型 NF-κB 訊息傳遞路徑中,NF-κB2 p100/RelB 複合體在細胞質中失去活性。

註2:細胞激素風暴係指體內的免疫系統不受控制時,體內過度活化的發炎反應會引起大量分泌許多發炎性細胞激素,進而導致血管擴張,以及增加通透性而引起紅腫、器官損傷,甚至器官衰竭和休克,嚴重者甚至死亡。


延伸閱讀:抗發炎新抑制劑 從基因修復下手

參考資料:
1. Nature, 2019; DOI: 10.1038/s41586-019-1041-6
2. https://www.utsouthwestern.edu/newsroom/articles/year-2019/reducing-inflammation.html
3. https://www.nature.com/articles/s41577-018-0030-6

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