突破免疫療法瓶頸的關鍵因子:鉀離子和 T 細胞再輸入

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免疫療法為近年來最受矚目的癌症治療之一,不少無藥可治的晚期癌症患者接受治療而得到長期控制,甚至是康復。然而,臨床上大約只有 20%-30% 的癌症患者適用免疫療法,科學家普遍認為其主要原因是,複雜的腫瘤微環境(tumor microenvironment)抑制免疫 T 細胞的功能。

2016 年,美國國家癌症研究院癌症研究中心(The National Cancer Institute, NCI)癌症免疫專家Nicholas Restifo博士所率領的研究團隊發現,死亡的癌細胞會釋放高濃度的鉀離子(K+),接著這些鉀離子能讓周圍的 T 細胞喪失攻擊癌細胞的能力,該研究刊登於《Nature》。

近日,該研究團隊進一步的研究結果解決鉀離子為何能夠抑制T細胞活性的疑問。他們發現,當腫瘤微環境中的鉀離子濃度過高,降低抗腫瘤 T 細胞對局部營養素的攝取和消耗,進而誘導了功能性熱量限制的狀態,隨後出現飢餓反應,導致自噬作用、粒線體顯性代謝、缺乏可用於組蛋白修飾和進行性分化所需的表觀遺傳重塑的可用輔助因子,以及細胞溶質乙醯輔酶 A(CoA)和甲硫胺酸中間體都被耗盡。簡單來說,T 細胞代謝會受到嚴重影響,無法從周圍環境裡得到營養,進而處於營養不良的狀態,自然無法有效抗擊腫瘤。

他們也透過一種 T 細胞輸入療法(adoptive cell transfer therapy),即是從患者體內分離出腫瘤浸潤免疫 T 細胞(tumor-infiltrating lymphocytes),在高濃度鉀離子的體外環境中不斷複製擴增,隨後將 T 細胞軍隊輸回患者體內,讓它們直接對抗腫瘤,然後發現 T 細胞關鍵生物標記的表現明顯升高,顯示它們可能具有更強的療效。

接著,他們進一步在小鼠模型中,證實該療法的療效。他們發現,與在正常鉀離子生長的 T 細胞移植後的小鼠相比,在高濃度鉀離子生長的 T 細胞移植後,能更多縮小鼠的原發性和轉移性黑色素瘤。此外,沒有接受任何 T 細胞輸注的小鼠,不到 20 天就全部死亡;接受普通 T 細胞輸注的小鼠雖然活得更久,但仍在治療的30天後,其死亡率就接近 80 %。相比之下,已經在體外歷經過鉀離子浸潤的 T 細胞,面對如此惡劣的腫瘤微環境,仍然展現出優異的治療效果,30多天後,小鼠的存活率高達 100%。

最後,當他們使用特定藥物來模擬鉀離子對小鼠 T 細胞的影響時,能提高T細胞繼續生長和消除腫瘤的能力。該藥物可能被用於誘導 T 細胞的幹細胞特性,作為增強癌症免疫療法的策略。

延伸閱讀:免疫檢查點阻斷抗藥性有解? 剔除 ADAR1 抗腫瘤效果佳

參考資料:
1. Science 29 Mar 2019: Vol. 363, Issue 6434, eaau0135
2. Science 29 Mar 2019: Vol. 363, Issue 6434, pp. 1395-1396. DOI: 10.1126/science.aaw8800
3. https://www.cancer.gov/news-events/press-releases/2019/stemness-potassium-immunotherapy

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