癌細胞胞外體分泌PD-L1 遠端抑制淋巴結內免疫細胞

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2018 年 8 月,中研院洪明奇院士所率領的研究團隊於《Cell Research》刊登一篇研究指出,在乳癌的腫瘤微環境中,含有 PD-L1的胞外體(exosome)會釋放 PD-L1 出來與 T 細胞上的受體 PD-1 結合, 能令 T 細胞誤以為癌細胞是正常細胞,促使癌細胞逃離免疫監控(immune surveillance),進而促進腫瘤生長。

近日,舊金山加州大學 Robert Blelloch 博士的研究結果顛覆過去的認知,即是癌細胞分泌的 PD-L1 迷惑免疫細胞的戰場已經不僅只有在腫瘤微環境,而在生成免疫細胞的淋巴系統中也會發生。他們發現癌細胞分泌出來的胞外體,會通過通過淋巴系統或血液流到淋巴結,然後胞外體釋放 PD-L1,PD-L1 接著再與免疫細胞上 PD-1 受體結合,使免疫細胞失去活性,進而阻止免疫細胞後續辨識和腫瘤細胞,該研究刊登於《Cell》。

該研究團隊團隊首先發現一個有趣的現象,即是腫瘤細胞的 PD-L1 mRNA 表現量遠大於檢測到的 PD-L1 蛋白表現量,而主要原因是多餘的 PD-L1 蛋白存在於胞外體中。

然後,他們建立一個對免疫檢查點抑製劑阻抗的小鼠胰腺癌模型,以證明胞外體 PD-L1 會導致癌細胞逃離免疫監控。他們分別將阻抗性腫瘤細胞和剔除 Rab27a 和 nSMase2 等胞外體基因的腫瘤細胞注射到小鼠體內,然後發現,二種腫瘤細胞均表現 PD-L1,但阻斷 PD -L1 後只有不能分泌胞外體的腫瘤細胞能被免疫系統辨識和擊殺。他們也將 Rab27a 和 nSMase2 缺失的腫瘤細胞注入健康小鼠體內,再注入帶有 PD-L1 的胞外體,結果顯示注入的胞外體能夠中和免疫反應,導致該腫瘤細胞能夠形成腫瘤。

為了進一步釐清胞外體 PD-L1 如何干擾免疫系統,他們分別檢查上述二種腫瘤細胞小鼠的淋巴結,然後發現,Rab27a 和 nSMase2 缺失的腫瘤細胞的小鼠淋巴結中免疫細胞數量和活性均高過於阻抗性腫瘤細胞。接著,他們在另一個單獨的結腸癌小鼠模型中發現二種不同的 PD-L1,分別為在腫瘤細胞表面且對 PD-L1 抑製劑敏感以及存在胞外體中且對 PD -L1 阻抗,然後他們採用能夠阻斷胞外體形成和 PD-L1 抑製劑的聯合療法時,小鼠的存活期顯著高於單獨療法。

理論上,未來若能研發出能抑制胞外體釋放 PD-L1 的新藥,就可望克服某些癌症患者對免疫檢查點抑製劑不敏感或阻抗的情形,但仍須更多研究和臨床試驗來證實。

延伸閱讀:閃耀醫藥界的新星:胞外體全球發展現況與願景

參考資料:
1. Cell Res. 2018 Jun 29. doi: 10.1038/s41422-018-0060-4.
2. Cell, 2019; 177 (2): 414 DOI: 10.1016/j.cell.2019.02.016
3. https://www.ucsf.edu/news/2019/04/413836/cancer-exports-molecular-saboteurs-remotely-disarm-immune-system

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