魔高一丈!癌細胞竟轉移自身抗原使 CAR-T 細胞互相殘殺

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嵌合抗原受體 T 细胞(chimeric antigen receptor T cells, CAR-T)在多種 B 細胞惡性腫瘤和多發性骨髓瘤治療中取得重大突破,例如 Novartis 的Kymriah(tisagenlecleucel)和 Gilead Sciences 的 Yescarta(axicabtagene ciloleucel),獲得 FDA 核准上市,以及許多正進行的臨床試驗顯示,CAR-T對於血癌極大的治療效益。美中不足的是,仍然有部分患者在接受 CAR-T 治療後復發,主要有二個原因可能是患者腫瘤細胞表面已經不再表現原 CAR-T 細胞能夠辨識的抗原,或者是腫瘤細胞中原 CAR-T 細胞所辨識的抗原依然存在但其密度明顯降低,當再次輸入同樣的 CAR-T 細胞後,導致療效變差。然而,科學界仍然對 CAR-T 治療後引起腫瘤抗原密度降低而導致的腫瘤復發和免疫逃逸的機制不清楚。

近日,由 Memorial Sloan-Kettering 癌症中心的 Mohamad Hamieh 博士和 Michel Sadelain 博士組成的研究團隊發現,面對 CAR-T 治療,癌細胞竟然能把自身的抗原轉移到 CAR-T 細胞上,逃避免疫治療,同時也讓 CAR-T 細胞反過來互相殘殺,該研究刊登於《Nature》。

該研究團隊以急性淋巴細胞白血病(acute lymphocytic leukemia, ALL)小鼠模型模擬 CAR-T 治療後的複發。他們首先給予小鼠含有 CD28(19-28ζ)或 4-1BB(19-BBζ)共刺激因子的 CAR-T 治療。其中,小鼠 CD19 為 11000 / 癌細胞,然後接受 19-BBζ 治療 2 週後,其小鼠 CD19 下降至 4500個/細胞。但接受 19-28ζ 治療的小鼠中,癌細胞 CD19 沒有變化。

為了找出 CD19 下降的原因,他們在體外把癌細胞和 19-BBζ CAR-T 細胞共同培養,然後發現,癌細胞上 CD19 僅在 1 小時後就大幅下降,不過癌細胞中 CD19 mRNA 表現卻沒有顯著變化,而在共培養的 19-BBζ CAR-T 細胞上卻呈現大量的 CD19。

因此,他們猜測癌細胞表面的 CD19 會不會轉移到 19-BBζ CAR-T 細胞上。對此,他們給予讓癌細胞的 CD19 分子接上螢光標籤,與 19-BBζ CAR-T 細胞共同培養。果不其然,癌細胞上 CD19 減少,19-BBζ 細胞表面果然出現含有螢光標籤的 CD19,證實癌細胞把自己的表面抗原轉移給 CAR-T 細胞。

該研究團也進一步發現,只有具有胞啃作用(trogocytosis)的 19-BBζ CAR-T 細胞,才會接受癌細胞上的標靶抗原。胞啃作用是指淋巴細胞通過免疫突觸,從抗原呈現細胞啃下一部分表面分子 。胞啃作用與免疫反應的誘導和調節有關。不過在這裡,胞啃作用卻成為癌細胞對抗免疫治療的好幫手。

此外,除了減少癌細胞上的抗原數量和幫助癌細胞外,胞啃作用還讓 CAR-T 細胞帶上了它所要攻擊的標靶位置,使它們互相殘殺。

延伸閱讀:CAR-T 療效? 取決於患者本身 T 細胞?!

參考資料:
1. Nature. volume 568, pages112–116 (2019).
2. https://www.mskcc.org/blog/aacr-research-roundup-nanosensors-cancer-new-immunotherapy-targets-road-map-metastasis-car-t-fratricide

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