三陰性乳癌(TNBC)自會找出路! 化療抗藥性竟是可逆的!

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三陰性乳癌(Triple-negativebreast cancer,簡稱 TNBC)為臨床難以治療的特殊類型乳癌,它是指癌組織病理化驗結果呈現雌激素受體陰性 ER(-)、黃體素受體陰性 PR(-) 及人類上皮生長受體第二對陰性 HER2(-)。根據美國臨床腫瘤學會公布的指引顯示,當乳癌患者的 ER<1%、PR<1%、HER2/0 或 HER2/1+ 被定義為 TNBC。化學治療是標準治療模式,以小紅莓類藥物(doxorubicin、epirubicin、cyclophosphamide 等)合併紫杉醇類藥物(taxanes,即 docetacel 或 paclitaxel)為第一線藥物,再手術切除腫瘤。若是發生復發轉移的 TNBC 會考慮使用鉑金類藥物——carboplatin 或 cisplatin。然而,約50 % TNBC 患者對該干預性化療產生抗藥性,使得醫師難以完全根除其腫瘤,其復發和死亡風險顯著高過於其他患者。

近日,德州大學 MD 安德森癌症中心研究團隊發現一個新現象,即是 TNBC 化療抗藥性是可逆的,它主要是透過調控氧化磷酸化、醣解作用、MYC、p53、血紅素代謝、mTORC1、EMT 和缺氧等訊息傳遞路徑,來短暫保護 TNBC 細胞,並非永久產生抗藥性。此外,他們還發現其小分子藥物 IACS-10759 能攻擊 TNBC 的弱點,即是抑制氧化磷酸化訊息傳遞路徑,增加協同化療的療效。該研究刊登於《Science Translational Medicine》。

該研究團隊首先從 ARTEMIS 臨床試驗中的乳癌患者中挑選腫瘤樣本異種移植(patient-derived xenografts, PDXs)來建立 TNBC 小鼠模型。所有 ARTEMIS 臨床試驗受試者皆在接受新輔助化療前後接受腫瘤活檢,以幫助研究團隊找出抗藥性的原因,並且找出對應策略,使更多患者能得到治療。然後,他們發現幾種對化療有反應的 PDX 模型後來都產生抗藥性並且腫瘤恢復生長。然而,如果停止治療,殘留的腫瘤再次變得對化學療法敏感,表明抗藥性是暫時的。他們進一步分析發現,腫瘤呈現出明顯的變化,但再生腫瘤與治療前相似。

此外,他們也透過單一腫瘤細胞分析發現,治療後腫瘤細胞的異質性保持不變,進而得知化療並沒有選擇一小部分抗藥性細胞。然而,TNBC 基因體表現變化顯示出,TNBC 抗藥性細胞活化特定保護細胞的訊息傳遞路徑,然後在停止化療時該路徑反而被關閉。

了解腫瘤細胞如何產生抗藥性,將使人們能夠找到更好的新標靶,來對抗它們。本研究使用 IACS-10759 能可延長化療治療反應的時間。未來,期望能透過標靶治療減少化療不必要或嚴重的副作用。

延伸閱讀:乳癌治療新福音?多數患者可望跳過化療

參考資料:
1. Science Translational Medicine. 17 Apr 2019:Vol. 11, Issue 488, eaav0936. DOI: 10.1126/scitranslmed.aav0936
2. https://eurekalert.org/pub_releases/2019-04/uotm-tnb041719.php

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