台湾癌症联合学术年会会议报导 (下):肿瘤突变负荷量(TMB)检测标准化、AI 医疗影像诊断、RNA 奈米技术与肿瘤医学

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第 24 届台湾癌症联合学术年会第二天依然有许多精彩的演讲,基因线上特选 FFPE 样本与次世代定序(NGS)、肿瘤突变负荷量(TMB)检测标准化 、AI 医疗影像诊断、RNA 奈米技术与肿瘤医学等焦点主题,与读者一起回顾精彩时刻。

FFPE 样本的次世代定序(NGS)与基因体研究

奇美医院病理中心部长李健逢医师表示,以 NGS 技术为基础的伴随式诊断,能找出基因体变异,进而给予患者最适合的治疗药物。他们探讨福马林固定石蜡包埋组织(formalin-fixed and paraffin-embedded,简称 FFPE)肿瘤样本的 DNA 品质和纯度与后续的定序品质等相关性。2012 年以前,FFPE DNA 碎片(fragmentation)比率约为 24%。2012年以后,FFPE DNA 碎片比率仅 3.9%。FFPE 老化也会导致去胺基作用(deamination),使 CG 变成 TA,进而造成读序的伪阳性(false positive)。脱钙、坏死、出血、穿刺切片(needle biopsy)都可能影响 FFPE 样本的品质。少数 FFPE 需用EDTA 进行脱钙,以便取得足够且品质好的 DNA 进行定序,而强酸脱钙会伤害样本 DNA,不建议使用。此外,有 85% 的 FFPE 穿刺切片样本通常产生足够的 DNA(大于 80ng)。

他们以 NGS 检测 407 个 FFPE 样本,分析不同癌症的基因缺失或扩增频率。例如,B2M 基因缺失常见于初次疗患者,又与免疫检查点抑制剂抗药性有关,以及 MDM2 基因扩增与免疫检查点治疗后过度增生有关。他们发现透过免疫组织化学染色法(immunohistochemistry, IHC)与 NGS 拷贝数变异等方法分析 乳癌 HER2 表现的结果是完全一致的(100%)。大肠直肠癌 FFPE 的错配修复基因(mismatch repair gene)突变,以及其他类型癌症的基因变异。

奇美医院病理中心部长 李健逢医师

肿瘤突变负荷量(TMB)检测标准化

李健逢医师也提到,目前肿瘤突变负荷量(tumor mutational burden, TMB)的计算和报告尚未有一套标准。例如 A 厂牌、B厂牌跟 C 厂牌检测方式,与自己送检的检测方式,可能得到的结果都不一样。为了达成不同厂商的 TMB 平台一致性的目标,美国 Friends肿瘤研究中心和德国 QuIP(Quality Assurance Initiative Pathology)以美国癌症基因体图谱计画(The Cancer Genome Atlas, TCGA)数据库中的的正常细胞与肿瘤细胞混合的全外显子定序(Whole Exome Sequencing, WES)检测资料(简称 TCGA-WES)为参考标准,进行 TMB 比对分析。在 2018年5月,他们召开会议与不同检测厂商来讨论 TMB 作为生物标记的标准化及共识。包含 Foundation Medicine、Personal Genome Diagnostics、Thermo Fisher Scientific、Illumina、GuardantHealth、NeoGenomics Laboratories、Qiagen、行动基因以及 Memorial Sloan Kettering Cancer Center(MSKCC)等 NGS公司或医疗机构。台湾方面,由奇美医院收案的 FFPE次世代定序 TMB 资料与 TCGA 的 WES-TMB 之间有显著的正相关性(R=0.96,R2=0.92)。此外,与 WES-TMB、MSKCC 的 IMPACT平台(正常细胞与肿瘤细胞混合)各自的 TMB 分布结果相比,奇美医院 FFPE 也是相似的。

AI 影像诊断不会取代医师 可望成为得力助手

哈佛医学院生物医学资讯所余坤兴博士透过越洋视讯表示,目前可透过电子病历(Electronic Midical Record)以及影像分析技术来诊断疾病。在智慧咨询计画中, AI 判断感染患者的用药选择优于感染专家的比率约 2.5%-22.5%。AI 诊断肺癌细胞以及肺癌亚型的准确性高,曲线下面积(Area under Curve, AUC)分别为 0.979-0.995以及 0.884-0.932。透过机器学习分析(machine learning)肺癌癌症细胞质影像与 p53 突变的关系。深度学习系统也能准确预测卵巢癌化疗反应。然而,机器学习最大的障碍之一就是资料品质太差,也就是“垃圾进,垃圾出”(garbage-in, garbage-out),会影响分析和决策领域。另一障碍为机器学习预测为相关性,而非因果关系(causation)。常规的医疗模式为患者来找医师,医师进行诊断、记录电子病例和给予治疗,而现在透过 AI 的帮助,能给予医师建议。未来透过整合性决策支持系统,患者能同时找 AI 和医师诊断,AI 能再给医师建议,医师再给予治疗。AI 将帮助其开发者能从医疗照护的市场中获取不少利润,提升医护人员的工作效率,降低医疗资源浪费,也能帮助患者得到新颖的治疗。然而,AI 仍有以下挑战:临床医师如何判读 AI 诊断错误、AI 模型的监管规定、机器学习模式的解释、社会与法规的冲突,因此需要更多跨领域专家一起努力,建立好相关审查、把关制度。最后余博士更表示,AI 不会取代医师,但不懂 AI 的医师恐将被取代,鼓励大家以正面积极的角度,迎接 AI。

哈佛医学院生物医学资讯所 余坤兴博士 透过越洋视讯分享

云象科技执行长叶肇元医师表示,目前透过深度学习(deep learning)可分析乳房X光摄影分类、胸腔及呼吸道电脑断层、肺结核侦测、骨头X光、皮肤疾病分类、乳癌转移侦测、糖尿病视网膜病变等影像。他们正透过临床病理科医师从骨髓抹片影像中注解 500000 个细胞(目前 100000 个细胞),以建立全球第一个骨髓疾病的 AI 判断系统。然而,过程中的注解、验证、跟 AI 演算系统是仍需克服的挑战。此外,他们也 AI 影像诊断食道癌及患者术前评估。最后提到,未来 AI 将可能取代实验室影像人工任务,数据判读速度会快过人类,改善医疗影像判读的品质,并且带来新的治疗观点。

云象科技执行长 叶肇元医师

RNA 奈米技术与肿瘤医学

美国俄亥俄州立大学郭培宣教授分享,生物马达有线性(linear)、自转(rotation)、公转(revolution)等类型,而公转马达由他们发现,接着他们建构 Phi29 DNA 组装马达。有别于传统 RNA 研究以 2D/3D 结构为主,他们开发出新的 RNA 奈米是 4D 结构,利用重新改变结构的 RNA 片段,建构出超稳定的 RNA奈米颗粒,且其热动力学的稳定性高过于 DNA。该 RNA奈米颗粒可纳入沉默基因的小干扰 RNA,调控基因表献的 micro-RNA,标靶癌细胞的核酸适体,或是能够催化化学反应的核酸酶。此外,他们在动物模型中,成功控制 RNA奈米颗粒的去向,以产生载有治疗剂且能标靶三种类型癌症的胞外体,可望促进 siRNA、microRNA 和其他 RNA干扰技术等新一代抗癌药物的开发。

美国俄亥俄州立大学 郭培宣教授

延伸阅读:癌症医疗照护新突破—第24届台湾癌症联合学术年会会议报导 (上)

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