藥物開發新里程碑:RNA 奈米藥物

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從人類基因組,的最初定序中,發現約 98.5% 的基因組不編碼蛋白質。隨後的研究表明,不編碼蛋白質的那些 DNA 大部分與調節細胞活動的短或長非編碼 RNA 有關。除了化學和蛋白質藥物的里程碑之外,早在 2014 年,郭培宣教授團隊就已經提出 RNA 藥物或標靶 RNA 的藥物將成為藥物開發的第三個里程碑。

此外,RNA 奈米技術首先由郭培宣教授在 1998 年證實概念。RNA 奈米技術是奈米級 RNA 結構的自下而上的自我組裝。其特點是,RNA 奈米顆粒的多個支鏈可分別連接多個功能分子或藥物。支鏈 RNA 功能分子,例如 miRNA、siRNA、ribozyme、aptamer 或 riboswitch 可以分別具有不同的功能,同時在體外和體內都能保持它們的地道的三級折疊和獨立功能,因此,RNA 奈米顆粒可作為多功能遞送平台。前期研究證明,將其全身注射到小鼠體內後,RNA 奈米粒子仍能保持完整,並與腫瘤強烈而特異的結合,而在正常器官中,其幾乎沒有可見的積累。其能抑制乳腺癌、前列腺癌、胃癌、腦膠質癌和結腸癌的實驗已經在動物模型中做成功。至今的毒理試驗,還沒發現其毒性和副作用。

更重要的是,RNA 奈米粒子可耐受 70 – 100°C 的高溫熱力。RNA 奈米粒子的負電荷減少與帶負電的細胞膜非特異性結合。RNA 是陰離子聚合物(多核酸),其可以產生具有確切大小,結構和化學計量的均勻 RNA 奈米顆粒。其尺寸為 10- 30nm 的 RNA 奈米顆粒既足以容納治療劑延慢腎臟排泄,但又足夠小使之得以通過受體介導的胞吞作用而有效地進入細胞。RNA 奈米技術是來自小 RNA 構建模塊的,可以化學合成小 RNA 片段後再自下而上組裝而成,因而可大規模工業化生產。2′-修飾的 RNA 對 RNA 酶具有抗性,故其高度穩定的優點,使得 RNA 的藥物將成為藥物開發的第三個里程碑,指待可期。

延伸閱讀:台灣癌症聯合學術年會會議報導 (下):腫瘤突變負荷量(TMB)檢測標準化、AI 醫療影像診斷、RNA 奈米技術與腫瘤醫學

參考資料:
1. Shu, et al & Guo. Adv Drug Deliv Rev. 2014. 66:74.
2. Guo et al. Mol Cell. 1998, 2:149-155, Featured in Cell.

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