腸道微生物體研究新里程碑:人體腸道晶片誕生

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人體微生物體(microbiome)是體內和體表大量微生物的集合,對人類健康和疾病有顯著的影響力。大部分的研究主要是透過分析疾病患者和其糞便樣本的基因體和總體基因體(metagenomic),來探討細菌人類微生物體交互作用研究。因為,在體外研究微生物體和人體腸道組織之間的交互作用是一項艱鉅的挑戰,其中很大一部分原因是共生細菌在培養皿中只需一天就會因過度生長而殺死人體細胞。另外,腸道中的許多共生微生物是厭氧的,因此它們需要極低的氧氣條件才能生長,而該條件會傷害人體細胞。

近日,由哈佛大學 Wyss 生物啟發工程研究所創所所長 Donald Ingber 所率領的研究團隊透過器官晶片(Organic-on-a-Chip)微流體培養技術,開發一種能解決上述問題的方法。他們能夠在人體腸道晶片中培養穩定的人體微生物體,該晶片與血管化的人體腸道上皮直接接觸至少 5 天,然後他們建立氧氣梯度,能在腸道缺氧時,提供被共生細菌感染的內皮和上皮高量氧氣。「厭氧腸晶片」(Anaerobic Intestine Chip)在數天內穩定地保持著與人類糞便相似的微生物多樣性,以及由人類腸道組織形成的保護性生理屏障。該研究發表在《Nature Biomedical Engineering》。

厭氧腸道晶片( Anaerobic Intestine Chip)。圖來源:https://reurl.cc/2v8dO

該厭氧腸晶片由二個多孔膜分離的平行微通道的腸晶片組成,它在上消化道膜的頂部生長人腸上皮細胞,在下消化道膜的對面生長血管內皮細胞。用於排列該腸芯片的腸細胞分別來自細胞株和人類迴腸生物檢體,並透過一個中間的有機步驟進行擴增。同時,它們形成微小的球形腸組織結構,在放入晶片中培養之前該結構被分解成碎片。

隨後,為了適應完整的微生物群,他們將腸道晶片放入一個定制的厭氧室中,以大幅降低上腸道上皮細胞通道中的氧氣濃度,同時保持下內皮細胞通道的正常氧濃度。複雜的腸道微生物體樣本來自健康的人類糞便,穩定培養在無菌(gnotobiotic)小鼠中,或從嬰兒糞便中新鮮分離,然後注入位於上部的上皮通道,在那裡它們直接接觸由下層腸腺上皮細胞自然分泌的黏液層。他們也透過基因體分析發現,培養超過 200 種不同的細菌體數天,其豐度和專性厭氧細菌的比率與在人類糞便中觀察到的相似。重要的是,完整的微生物群進一步增強了腸上皮的屏障功能,其細胞提供緊密的密封並產生保護性黏液層,這是腸道健康的重要前提。

該研究晶片也為益生菌、個人化藥物開發提供了一個重要平台,因為它能夠在體外連續數天觀察與人體腸道組織直接接觸的完整人體微生物群的組成和變化。未來可在晶片培養特定區域的腸道組織和微生物群,以發現引起對特定致病性、發炎性和系統性疾病的敏感性或耐受性的關聯性。

延伸閱讀:美國人腸道計畫 揭開上萬樣本腸道菌組成

參考資料:
1. Nature Biomedical Engineering, May 13, 2019; DOI: 10.1038/s41551-019-0397-0
2. https://wyss.harvard.edu/human-gut-microbiome-physiology-can-now-be-studied-in-vitro-using-organ-chip-technology/

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