百萬例臨床數據驗證 產前檢測發現惡性腫瘤

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非侵入性胎兒染色體基因檢測(NIPT/NIFTY/NIPS)是利用孕婦血液中的胎兒游離DNA篩檢胎兒異常,主要被用來篩檢三種常見的體染色體異常:唐氏症(T21)、愛德華氏症(T18)、巴陶氏症(T13﹚2015 年英國Diana Bianchi教授和研究團隊首度發現,從非侵入性胎兒染色體基因檢測檢測異常 ,出現多重染色體倍數變異的情況( Multiple Copy Number Variation) 或檢測無效的案例中,有數名為罹患惡性腫瘤的確診個案,初步證實孕期腫瘤會造成 NIFTY/NIPT 檢測異常的結果。

2019年4月一篇跨區域、多種族、大規模數據的研究成果發表在Nature系列期刊《Genetics in Medicine》,收集來自新加坡、伊朗、中國、香港、台灣、丹麥、西班牙和斯洛維尼亞等地超過193萬例的臨床研究,驗證在非侵入性胎兒染色體基因檢測(NIFTY/NIPT)出現多重染色體倍數變異的現象和母體腫瘤有關。此研究由包含華大基因(BGI)、台灣基康(Genehealth)在內的30多個醫療/研究機構共同收案合作。

193萬例接受非侵入性胎兒染色體基因檢測的孕婦當中,有639位的分析結果出現多重染色體異常的拷貝數變異(Copy Number Variation;CNV)訊號,扣除97位失聯無法追蹤的個案以外,此篇研究共追蹤訪查了542位受檢者,其中有41名受檢者在進行詳細的醫學檢查之後,經由醫師確認診斷罹患惡性腫瘤(癌症), 其中,確認為乳癌者佔10位(24.4%)、淋巴癌9位(22%)、肝癌9位(22%)、消化道癌症(胃癌)4位(9.8%)、大腸直腸癌3位(7.3%)、卵巢畸胎瘤1位(2.4%)、鼻咽癌(NPC, Nasopharyngeal Carcinoma)1位(2.4%)、肺癌1位(2.4%)、平滑肌肉瘤(Leiomyosarcoma, LMS)1位(2.4%)、生殖細胞瘤(dysgerminoma)1位(2.4%)、子宮頸癌1位(2.4%)。此外,還有有4位受檢者則是確診患有子宮肌瘤(Leiomyomas)、1位受檢者患有卵巢巧克力囊腫。

41位確診罹癌的受檢者中,統計有8位(19.5%)為第二期癌、9位(22%)為第三期癌、19位(46.3%)為第四期癌,過半檢出罹癌的患者屬於癌症中晚期,可能因中晚期的腫瘤較大,釋放較多的ctDNA,而較容易被偵測出多重CNV的信號。即便如此,也並非所有多重染色體倍數變異(Multiple CNV)的結果都是惡性腫瘤所造成,以本次收案結果統計,639名當中僅有42位受檢者確認診斷罹癌,陽性預測率(PPV)僅約7.6%,用來預測母體腫瘤的存在其專一性仍然偏低。

此外,研究團隊從542名(41名確診罹癌,501名未罹癌)追蹤訪查的受檢者當中發現FCNV(Fraction of significant CNVs)數值有非常明顯的差異,進而編寫成CDP(Cancer Detection Pipeline)演算法,其檢測敏感性(sensitivity)可達83%、特異性(specificity)達84.2%; 陽性預測率(PPV)與陰性預測率(NPV)則分別為30.1%與 98.4%,相較於僅用多重CNV來預測腫瘤,此套CDP演算法將專一性顯著提升。未來若檢測出異常多重CNV的情況時,可望透過演算法的優化,提供臨床醫師與受檢者更加精準的參考數據,用做後續醫療方向參考。

註:FCNV=明顯異常出現CNV的游離DNA片段數量/所有游離DNA片段的總數量

項目敏感性(sensitivity)特異性(specificity)陽性預測率(PPV)陰性預測率(NPV)
數值83%84.2%30.1% 98.4%

                                                        表一、演算法優化後各項統計數據

參考文獻
1.Identifying occult maternal malignancies from 1.93 million pregnant women undergoing noninvasive prenatal screening tests. Genet Med. 2019 Apr 12.
2.Sequencing of Circulating Cell-free DNA during Pregnancy. N Engl J Med. 2018 Aug 2;379(5):464-473.
3.Incidental identification of maternal malignancies in two Asian women underwent noninvasive prenatal test. bioRxiv, 2016, 095364.
4.Noninvasive Prenatal Testing and Incidental Detection of Occult Maternal Malignancies. JAMA. 2015 Jul 14;314(2):162-9.

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