內質網降解蛋白Ubx2 有望解決粒線體入口蛋白堵塞問題

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目前已知約 1000 種不同蛋白質存在酵母的粒線體(Mitochondria)內,幾乎所有蛋白質都在細胞質中製成,然後以未折疊的前體形式(precursor)經由粒線體表面的轉位酶複合物(The translocase of the outer mitochondrial membrane, TOM)的主動運輸轉運到粒線體中。然而,當 TOM 複合物由於粒線體損傷而變得過載或受損時,未折疊的粒線體蛋白質會在細胞質中積累並引起細胞毒性。但如何解決粒線體入口堵塞的機制仍不清楚。

近日,佛萊堡大學(Universität Freiburg)的研究團隊的新發現有望解決此問題,可以在 TOM 複合物中清除停滯的前體蛋白,而內質網(endoplasmic reticulum, ER)降解蛋白 Ubx2(AAA 型 ATP 酶, AAA-type ATPase)在此調控過程扮演相當重要的角色,該研究刊登於《Nature》。

過去 Ubx2 被認為能夠從內質網中去除錯誤折疊的蛋白質。該研究團隊發現 Ubx2 也存在於粒線體中,並且它與 TOM 複合物結合以招募細胞溶質 Cdc48。接著,為了確認是否需要 Ubx2 去除堵塞 TOM 複合物的前體蛋白,他們在酵母中,使粒線體前體蛋白表現,以增加阻塞事件的數量,然後提取 TOM 複合物。結果發現,在缺乏 Ubx2 的細胞中,前體蛋白被卡在 TOM 複合物中。然而,在含有 Ubx2 的細胞中,在 TOM 複合物中未檢測到前體蛋白。

由上述關鍵證據顯示,Ubx2 是先前未知的質量控制機制的一部分,該機制監視著 TOM 複合體,而該研究團隊將其命名為粒線體蛋白易位相關降解(mitochondrial protein translocation-associated degradation, mitoTAD)路徑。

該研究團隊也提出二個關鍵問題。首先,mitoTAD 路徑與在細胞壓力刺激條件下運作的粒線體質量控制路徑之間的關係為何?他們發現,Ubx2 與蛋白質 Vms1 以及 Msp1(與Cdc48一樣,是一種AAA 型 ATP 酶)之間的關聯性。過去研究也證實 Vms1 和 MSP1 參與在粒線體質量控制過程中。當他們從缺乏 Ubx2 的細胞中去除這些蛋白質時,粒線體也失去它們的能量和其功能,並且泛素(ubiquitin)標記的蛋白質累積,該結果顯示 Vms1 和 Msp1會與 Ubx2 功能互補的方式運作。評估上述路徑與 mitoTAD 路徑之間的關聯性研究,可望幫助人們更加了解粒線體質量的控制機制。

其次,Ubx2 如何辨識 TOM 複合物中的前體蛋白?Ubx2 能與泛素結合,所以他們推測泛素可能標記阻塞的前體蛋白。因此,未來研究的方向可著重於泛素化(ubiquitination)機制的組成部分和控制 mitoTAD 路徑的泛素訊息傳遞路徑,以及調節粒線體蛋白質輸入的壓力刺激誘導的質量控制途徑。

延伸閱讀:同基因癌細胞為何對同藥物效果不一? 與粒線體多寡有關

參考資料:
1. https://www.nature.com/articles/nature16318
2. Nature, 2019; DOI: 10.1038/s41586-019-1227-y
3. https://www.nature.com/articles/d41586-019-01588-7

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