為子宮內膜異位症開闢檢測新路—專訪維致生醫楊維中執行長

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子宮內膜異位症(endometriosis),是子宮內膜在子宮以外之處,如卵巢、腹膜、大腸、膀胱、輸卵管等不正常沾黏與增生,這些不正常黏附組織與子宮內膜具有相似特性,隨著月經週期增生、剝落,但卻無法排出體外,因此可能造成骨盆腔內的發炎、器官相互沾黏等情況,長期之下可能導致不孕。一般育齡婦女發生率為10-15%,但不孕婦女中卻有23-40%患有子宮內膜異位症,由此可知子宮內膜異位症在婦女不孕中佔有極其重要的影響力。不過,大多數人卻對子宮內膜異位症一無所知,即便是臨床上的檢測、診斷與治療也面臨相當多瓶頸。

從臨床出發,讓學研成就醫療進步

「許多人走進婦產科,並不是因為知道子宮內膜異位症,而是因為不孕。」維致生醫執行長楊維中博士一語點出關鍵。她在美國就讀博士學位時,所研究的是 Extracellular proteoglycans 相關主題,當時研究是透過基因剔除方法,嘗試推敲出該基因與蛋白質的功能,然而,Extracellular proteoglycans非一般蛋白質,除有核心蛋白外,還連結長鏈的聚醣質,常與膠原蛋白聚合於細胞間隙,不僅不容易自組織中被分離出,亦無法用跑膠等傳統方法進行研究,因此在研究過程中也順道開創了不少特殊的分析方法,猶如為往後的研究練兵磨劍。回到台灣後,經過中研院博士後研究再到臺北醫學大學(北醫)任教,剛好北醫設有教學醫院,便開始嘗試從臨床上的難題來找方向,希望學術研究可以實際的幫助到臨床應用。楊執行長起初將研究目標定位在cell-cell interaction 或 cell-matrix interaction,而這方向研究於臨床仍以癌症佔最大宗。後來接觸到婦產科,才發現子宮內膜會遷移到別處後沾黏增生,形成子宮內膜異位症並造成不孕,而子宮內膜遷移至別處的疾病型態猶如癌細胞轉移一般,但卻不是癌症,疾病發生機轉尚不清楚。這也激起了楊執行長的興趣,轉而投入子宮內膜異位症研究,希望破解其與癌症之間的異同之處,進而造福癌症患者與不孕婦女。

由於是初次跨入這個主題,楊執行長花費不少心力到臨床門診旁聽案例、閱讀病例、參加相關的醫學研討會等,從醫師角度實際了解子宮內膜異位症在目前醫學上的進展。當時在北醫接觸到臨床的資訊,了解到子宮內膜異位症缺少好的診斷工具,臨床上用抽血檢測癌症生物標記—CA125作為體外檢測子宮內膜異位症途徑,然而,CA125原為卵巢癌追蹤使用的生物標記物,對於嚴重子宮內膜異位症(又稱巧克力囊腫),才可能有機會驗出(敏感度僅30%),而在早期則毫無用處。若要確診仍需進行侵入式的腹腔鏡手術搭配病理診斷,這不僅造成病人怯步、診斷困難,且腹腔鏡手術仍有傷害卵巢等組織的風險進而影響後續受孕,因此患者接受度並不高,且對於是否一定要施予腹腔鏡檢查,以及檢查的時間點醫師也持保留態度,並無一定準則,可能考量患者年紀、是否考慮生育等因素,以上種種原因使得子宮內膜異位症平均延遲確診約七年。

當楊執行長了解到子宮內膜異位症的檢測困境後,便將研究重點專注在如何能夠開發出簡單便利、又能早期診斷的檢測工具!

簡便診斷技術的背後,不簡單!

要開發子宮內膜異位症的檢測工具,其實過程並不如想像中的簡單! 楊執行長侃侃而談,並與我們分享其開發子宮內膜異位症檢測工具的心路歷程。由於子宮內膜異位症的動物模式只有靈長類動物,如大猩猩,其他不論是常用的大鼠、小鼠、斑馬魚等模式動物,都因為荷爾蒙調節變化、多胞胎,子宮構造等因素與人類差距太大並不合適,而若要使用大猩猩作為模式動物研究,則在飼養、管理、後續實驗進行上皆不易,且研究成本相當高。楊執行長希望開發出病人接受度高、兼具方便性的檢測工具,因此透過蛋白(醣)質體學分析技術,從血液中找到與子宮內膜異位相關的生物標記,未來應用於臨床則使用抽血方式做檢測,應是可行的研究方向。確立方向後,楊執行長轉而透過臨床收案採集病人血液、帶回到實驗室進行分析研究。而以臨床檢體進行研究又是另一個困難關卡,除需要與臨床工作繁忙的醫師充分溝通與合作,訂立臨床收案計畫,建立密切的合作機制,收案計畫還必須先通過嚴謹的人體試驗委員會(IRB)審查,在計劃時間內,才有機會招募到符合特定條件的患者提供檢體進行研究。而人類血液中含有數以千計的各類物質成分,其中蛋白質類雖然源自於基因表現後的產物,但同一種基因卻可能表達出數種不同的蛋白質,或者蛋白質在由基因轉譯後需要進行後修飾作用(post-translational modification),成為醣化蛋白質,都增加了分析比對血液中各類蛋白質成分的困難,而這類分析技術稱為蛋白質體學(proteomics)。楊博士運用了其在美紮實的醣蛋白分析研究經驗,也剛好參與了以蛋白質體學 (proteomics)及醣質體學(glycomics) 技術分析人體血液中各類成分,並且與基因體學(genomics)及後來的代謝體學(metabolomics)等,通稱為體學研究(-omics study)技術以分析各種疾病檢體尋找生物標記的後基因體時代(大約是公元2000年人類基因圖譜計畫完成發表後),當時,將基礎研究轉化應用於臨床的轉譯醫學研究風潮也正在全球生醫界風起雲湧。

延伸閱讀:台灣子宮內膜異位症學會2019國際研討會

楊執行長在第一階段透過30多件臨床檢體,成功找出數十個具潛力的血中生物標記物(Biomarker),後續透過數次的臨床收案計畫進行與臨床數據的驗證與確效,將潛力生物標記物種類範圍逐步縮小,終於找出最佳標記物。不過,找出最佳標記物只是整個檢測研發的開端,除了申請專利外,更重要的是選擇適當的檢測方法作為後續研發方向,為了使這即將開發的檢測工具足夠便利、準確、容易普及,楊執行長決定朝免疫學方法的方向開發檢測工具,利用酵素免疫分析法(Enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA) 進行檢測。首先,ELISA技術現今已十分純熟,其次,各醫療院所皆具備相關可執行該檢測技術的人力與設備,這一點將有利於日後在臨床上快速的推廣與普及。

而在鎖定檢測平台技術開發方向後,下一步便是找出適合檢驗的潛力生物標記物的抗體,並確認其專一性與敏感度。考量到當時市面現有的抗體設計皆不是為了用於子宮內膜異位檢測,為了後續能夠確保抗體的品質、產量等,楊執行長決定連抗體都由團隊自行開發與生產,因此,再度透過申請臨床收案的檢體確認新開發的抗體效果優於市面其他抗體。此時,也剛好傳來當時申請的子宮內膜異位的潛力生物標記物在美國與台灣專利獲得通過的捷報,對於持續進行技術研發可謂注入一劑強心針。後來,新開發的抗體也經過多個階段的層層推進,稍後終於也成功獲得多國的專利。在生物標記物與抗體皆備的情況下,檢測開發只欠東風了,最後一步是必須確認整個檢測方法的準確度、敏感度、可偵測範圍等細節是否達到醫療檢測用途的規範。因此,透過IRB的審查與台北醫學大學臨床試驗中心協助,以臨床檢體進行盲測試驗,事後才與臨床腹腔鏡診斷及病理報告比對檢測準確度的方式,進一步的確認新開發的檢測方法的敏感度(sensitivity)與特異性(specificity)均可達到90%以上,且無論在早期或晚期子宮內膜異位症的診斷皆適用。

高敏感度高專一性體外檢測成功開發,做婦女健康的強力後盾

從難檢測、難診斷到現在可透過抽血與免疫學方法便可準確篩檢疾病,這項準確度高的體外檢測方法的開發,可謂是子宮內膜異位症在臨床診斷上的重大突破。目前楊執行長創辦的維致生醫正逐步完善產品生產流程以符合國際標準,積極申請美國、台灣、歐盟等地的體外診斷醫療器材(In Vitro Diagnostic Device, IVD)認證,並同時佈局各地市場,希望可以推廣到各地醫療院所,促進檢測普及。子宮內膜異位症一般症狀並不明確,可能會有經痛、行房痛等困擾,但大多數婦女對於這類疼痛大多消極以待,比如自行購買止痛藥或熱敷舒緩等,因此臨床上早期發現及檢出率十分低,婦女對於子宮內膜異位症的認識也不足。楊維中博士語重心長的提醒,維致生醫歷經辛苦的開發過程,將嶄新的檢測技術帶給大眾,但是有了好的檢測工具還不夠,更重要的是必須透過教育讓民眾建立正確的醫學知識,提高民眾對於疾病的瞭解、對於子宮內膜異位相關的症狀能提高警覺並積極就診,促進早期診斷與定期追蹤,避免病灶持續發展惡化、導致不易受孕或不孕的情況,如此這項檢測的開發才能更具意義,也才能實際的幫助到女性朋友、降低疾病對患者與家庭所造成的傷害。

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