再次揭露癌細胞詭計! CD24 欺騙巨噬細胞「不要吃我」

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「不要吃我」(Don’t eat me)是癌細胞逃避人類免疫系統攻擊的機制之一。主要是癌細胞透過其 CD47與巨噬細胞(macrophages)表面上的訊息調節蛋白α (signal regulatory protein α, SIRPα)結合,或者癌細胞表面上第一型主要組織相容性複合物(major histocompatibility complex, MHC)部分組成分子 β2-微球蛋白(β2-microglobulin, β2M),會與巨噬細胞表面的白血球免疫球蛋白樣受體B1 (leukocyte immunoglobulin-like receptor B1, LILRB1)相互結合,以躲過巨噬細胞攻擊。

近日,由史丹佛大學(Stanford University)醫學院 Irving Weissman 教授所率領的研究團隊發現,癌細胞能活化另外一種新的「不要吃我」訊息傳遞路徑,即是癌細胞的 CD-24 與巨噬細胞的 siglecl-10 結合,以逃避巨噬細胞的攻擊。相關研究成果發表在《Nature》期刊。

該研究團隊表示,與正常細胞和周圍組織相比,許多腫瘤有 CD24 過度表現與活化情形,而其腫瘤相關巨噬細胞(tumour-associated macrophages, TAMs)有 Siglec-10 過度表現。TAMs 是指浸潤在腫瘤組織中的巨噬細胞,是腫瘤微環境中最多的免疫細胞。腫瘤發生初期,TAMs 負責辨識並清除癌細胞。但是隨著腫瘤的發展,巨噬細胞又能幫助癌細胞的擴散、轉移。

為了證明癌細胞的 CD24 和巨噬細胞的 siglec-10 結合能幫助癌細胞躲避巨噬細胞攻擊,他們混合來自巨噬細胞和癌細胞,然後阻斷 CD24 和 siglec-10 之間的相互作用,結果發現,巨噬細胞就開始狼吞虎嚥地吞噬癌細胞。他們也透過影像分析觀察到,其中一些巨噬細胞中充滿了癌細胞。

隨後,他們將人類乳癌細胞植入小鼠體內,並且阻斷 CD24 訊息傳遞,巨噬細胞正如預期地攻擊癌細胞。他們也更進一步發現,該訊息傳遞路徑以卵巢癌和三陰性乳腺癌細胞最為顯著。

在不同癌症中,有不同的「不要吃我」訊息傳遞。然而,他們有一個有趣地發現,在不同癌症中,CD24 和 CD47 二種訊息傳遞表現是互補的。例如血癌中的 CD47 訊息傳遞是過度活化,但 CD24 訊息傳遞卻不活躍;卵巢癌中則是以 CD24 訊息傳遞過度活化。

最後該研究團隊也提出下一步規劃,阻斷 CD24 訊息傳遞的療法將追隨抗 CD47 療法的腳步,將在臨床前試驗中進行安全性測試,隨後在人體進行安全性和有效性的臨床試驗。

延伸閱讀:破解癌細胞易容術! 找到逃避免疫系統的關鍵因子 LILRB1

參考資料:
1. http://med.stanford.edu/news/all-news/2019/07/new-dont-eat-me-signal-may-provide-basis-for-cancer-therapies.html
2. Nature, 2019; DOI: 10.1038/s41586-019-1456-0

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