再次揭露癌细胞诡计! CD24 欺骗巨噬细胞“不要吃我”

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“不要吃我”(Don’t eat me)是癌细胞逃避人类免疫系统攻击的机制之一。主要是癌细胞透过其 CD47与巨噬细胞(macrophages)表面上的讯息调节蛋白α (signal regulatory protein α, SIRPα)结合,或者癌细胞表面上第一型主要组织相容性复合物(major histocompatibility complex, MHC)部分组成分子 β2-微球蛋白(β2-microglobulin, β2M),会与巨噬细胞表面的白血球免疫球蛋白样受体B1 (leukocyte immunoglobulin-like receptor B1, LILRB1)相互结合,以躲过巨噬细胞攻击。

近日,由史丹佛大学(Stanford University)医学院 Irving Weissman 教授所率领的研究团队发现,癌细胞能活化另外一种新的“不要吃我”讯息传递路径,即是癌细胞的 CD-24 与巨噬细胞的 siglecl-10 结合,以逃避巨噬细胞的攻击。相关研究成果发表在《Nature》期刊。

该研究团队表示,与正常细胞和周围组织相比,许多肿瘤有 CD24 过度表现与活化情形,而其肿瘤相关巨噬细胞(tumour-associated macrophages, TAMs)有 Siglec-10 过度表现。TAMs 是指浸润在肿瘤组织中的巨噬细胞,是肿瘤微环境中最多的免疫细胞。肿瘤发生初期,TAMs 负责辨识并清除癌细胞。但是随着肿瘤的发展,巨噬细胞又能帮助癌细胞的扩散、转移。

为了证明癌细胞的 CD24 和巨噬细胞的 siglec-10 结合能帮助癌细胞躲避巨噬细胞攻击,他们混合来自巨噬细胞和癌细胞,然后阻断 CD24 和 siglec-10 之间的相互作用,结果发现,巨噬细胞就开始狼吞虎咽地吞噬癌细胞。他们也透过影像分析观察到,其中一些巨噬细胞中充满了癌细胞。

随后,他们将人类乳癌细胞植入小鼠体内,并且阻断 CD24 讯息传递,巨噬细胞正如预期地攻击癌细胞。他们也更进一步发现,该讯息传递路径以卵巢癌和三阴性乳腺癌细胞最为显著。

在不同癌症中,有不同的“不要吃我”讯息传递。然而,他们有一个有趣地发现,在不同癌症中,CD24 和 CD47 二种讯息传递表现是互补的。例如血癌中的 CD47 讯息传递是过度活化,但 CD24 讯息传递却不活跃;卵巢癌中则是以 CD24 讯息传递过度活化。

最后该研究团队也提出下一步规划,阻断 CD24 讯息传递的疗法将追随抗 CD47 疗法的脚步,将在临床前试验中进行安全性测试,随后在人体进行安全性和有效性的临床试验。

延伸阅读:破解癌细胞易容术! 找到逃避免疫系统的关键因子 LILRB1

参考资料:
1. http://med.stanford.edu/news/all-news/2019/07/new-dont-eat-me-signal-may-provide-basis-for-cancer-therapies.html
2. Nature, 2019; DOI: 10.1038/s41586-019-1456-0

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