細胞分化的命運 由端粒特異性保護蛋白來掌控?

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在正常誘導多能幹細胞(induced pluripotent stem cells, iPSc)中,端粒重複結合因子 1(telomere repeat binding factor 1, TRF1)蛋白表現量高,而該蛋白僅存在於端粒末端中。因此,幹細胞超多能分化性(pluripotency)與染色體末端端粒保護結構之間的關聯性仍是一個未知的領域。

近日,西班牙國家癌症研究中心帶領大家來抽絲剝繭,解開此未知的謎團。他們發現,TRF1 其實是一個端粒特異性保護蛋白複合體 shelterin 的組成分子,當它表現量改變,許多基因的表現量也隨之改變,其中 80% 以上與超多能分化性有直接的關聯性,有助於小鼠胚胎幹細胞(embryonic stem cell, ESC)的重編程特化性和維持多功能分化性。該研究刊登於《eLife》。

該研究團隊進一步發現,TRF1 能調控 TERRA (由端粒轉錄的長鏈非編碼 RNA)來介導上述作用。他們也發現,在多能細胞的多梳蛋白(polycomb)和幹細胞基因中,有豐富的 TERRAs 含量。當 TRF1 高度表現時,多梳蛋白複合物(包括 EDD、EZH2 和 Suz12)與基因體結合能力下降,並且調控超多能分化性基因,使胚胎幹細胞停留在原始狀態而不會分化。在 TRF1 表現降低後,將促使 TERRA 表現增加,而且提升 TERRA 與這些基因的結合能力,進而導致多梳蛋白招募參與控制超多能分化性基因,以及活化抑制性表觀遺傳標記 H3K27me3(組蛋白 H3 上的 K27 的 3 甲基化)的基因。與此同時,小鼠胚胎幹細胞將脫離原始狀態,開始分化。

綜合上述結果,TRF1 是幹細胞超多能分化性最重要的組織者,它透過 TERRA 和多梳蛋白的參與及協助,啟動表觀遺傳調控,最後決定細胞分化的命運。

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參考資料:
1. eLife, 2019; 8 DOI: 10.7554/eLife.44656
2. https://www.cnio.es/en/news/publications/a-single-change-at-telomeres-controls-cell-ability-to-generate-complete-organism/

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