解開幹細胞排斥之謎!粒線體 DNA 突變是主因

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與胚胎幹細胞(embryonic stem cell, ESC)相似,誘導性多功能幹細胞(induced pluripotent stem cell, iPSC)能分化為各種細胞且幾乎能無限的分裂。然而,異體移植 iPSC 治療其他疾病的臨床應用仍存在很多障礙和未知,其中最大的問題為排斥反應。

近日,由加州大學舊金山分校移植和幹細胞免疫生物學實驗室與國家心肺和血液研究所(NHLBI)和史丹佛福大學移植基因體學實驗室組成的研究團隊刊登於《Nature Biotechnology》的一篇研究解開了排斥之謎,也就是 iPSC 分化過程中,產生粒線體 DNA 突變,而該突變促使小鼠和人類產生排斥反應。

該研究首先特定小鼠品系的核 DNA 和另一種小鼠的粒線體 DNA 結合,以創造出雜交幹細胞。接著,他們將雜交幹細胞移植到具有相同核 DNA 的小鼠體內,但其粒線體體 DNA 在二個蛋白編碼基因中,只有一個鹼基不同。移植後幾天,他們再從小鼠身上獲取免疫細胞,並將細胞暴露於各種粒線體蛋白片段中。然後,他們發現,只有這二個外來粒線體基因產生的蛋白質,才會引起排斥反應。

他們招募肝臟和腎臟移植患者,並設計利用捐贈者和受試者粒線體 DNA 中天然序列差異的實驗,以模擬人體排斥反應。與小鼠實驗一樣,在三個月和六個月後,他們分離每個移植受體的免疫細胞,並將細胞暴露於粒線體蛋白片段。最後也得到相同的結果,即是僅由源自器官供體的外來粒線體蛋白質才會引起排斥反應。

然而,iPSC 衍生細胞的表現與肝細胞和腎細胞的表現方式相同嗎? 該研究團隊 Tobias Deuse 醫學博士回答此問題:「在 iPSC 轉換過程中,其具有高度致突變性,並產生許多新的免疫活化的粒線體突變。在正常生理條件下,粒線體 DNA 突變的機率為核 DNA 的 10 ~ 20 倍。將成體細胞轉化為幹細胞是一個更困難的過程,因此我們預計二種突變率會一樣高或是更高。」

該研究結果解開了幹細胞免疫移植排斥一個的謎團,但仍需近一步去研究哪些粒線體基因體變異以及其機制。此外,未來在幹細胞移植前,醫學團隊進行粒線體突變篩檢是重要的一步。

延伸閱讀:器官移植排斥有解? 基因編輯幹細胞成功躲藏免疫攻擊

參考資料:
1. Nat Biotechnol. 2019 Aug 19. doi: 10.1038/s41587-019-0227-7.
2. https://www.ucsf.edu/news/2019/08/415176/new-clues-stem-cell-transplant-rejection-revealed-study

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