《基因定序之父 – 陳奕雄博士專訪》基因解碼後,精準醫療時代的挑戰

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「DNA 雙螺旋結構的發現者之一詹姆士華生 (James Watson) 曾說:『過去,我們以為是星座影響命運;現在,基因才是主導命運的關鍵。(We used to think our destiny was in the stars. Now we know it’s in our genes.』」賽亞基因的陳奕雄博士分享他最喜歡的一句話。他認為,基因代表人的體質,不同體質會對藥物、治療方式等產生不同的反應,而隨著 2000 年人類基因體計畫 (human genome project) 將人類 DNA 全數解碼後,終於擁有可以量化「體質」的科學方法,根據基因的差異找出最合適的治療方案,進入精準醫療 (precision medicine) 的時代。基因線上很榮幸採訪當時參與人類基因體計畫的陳奕雄博士,分享他的參與經歷,還有基因科技帶來的希望與挑戰、對癌症分子分型的影響以及在臨床治療上的意義。

解開生命的藏寶圖

1985 年,美國能源部認為個人化醫療 (personalized medicine) 將是未來人類生命健康的關鍵,遂在 1990 年啟動人類基因體計畫,欲畫出完整的人類基因圖譜。由於該計畫需要基因定序領域的專家擔任顧問,許多人就推薦在 Genentech 上班的陳博士。陳博士回憶起第一次到國會擔任顧問的情景,說道:「我坐在第一排,看議員們吵吵鬧鬧,深怕這個計畫會吸走太多錢,影響其他研究計畫。沒想到科技進步神速,2000 年就解碼完成,成為劃時代的大事。」當時,台灣也要發展生技產業,陳博士就被延攬回台,募了一億美金,成立賽亞基因。他說:「我們在台灣設立一個研發中心,商業模式是銷售基因資訊,剛成立那年營收一、兩億美金,大藥廠都訂購資料庫。後來,資料庫採共享形式後,研發中心就在 2003 年結束。」

掌控基因,開啟未來更多可能性

陳博士提到,要解碼人類基因體,需要足夠的資料量,而人類基因體計畫的領導人、也是美國國家衛生研究院院長的法蘭西斯·柯林斯 (Francis S. Collins) 便提出要建立一百萬人的基因資料庫。2002 年陳博士返台後,也希望在台灣建立基因資料庫,預計在一年內至少募集十萬台灣人口的資料,現由中研院接手該計畫,即臺灣人體生物資料庫。儘管計畫執行過程面臨人權議題的挑戰,但陳博士認為:「台灣雖然土地面積小,但族群相當多元,尤其是代表華人的族群,等於覆蓋全球 22% 的人口,是地球上最有價值的基因資料庫。」

延伸閱讀:走過半世紀的基因定序 從研究技術蛻變成為產業支柱 (上)

賣藥還要看 DNA? 癌症分子分型新趨勢

當問到為什麼人類基因解碼後,精準醫療的發展卻沒有想像中順利?陳博士指出,和臨床試驗的設計有關。人類基因解碼完成後,美國政府陸續推動不少大型相關計畫,主要針對癌症治療、祖源分析、疾病風險分析、藥物基因體學、精準醫療以及長壽等議題。然而,在過去藥物開發的模式為「一個蘿蔔一個坑 (One drug, one trial.)」,且因為新藥開發過程很燒錢、耗時長,所以藥廠都希望臨床試驗通過後盡快上市,若要求他們再針對基因型進行其他測試,藥廠多半意願不高。

他舉出美國的 NCI-MATCH (National Cancer Institute-Molecular Analysis for Therapy Choice) 計畫,旨在將癌症藥物的臨床試驗從「腫瘤所在器官」提升到「分子」的層次,實踐「精準醫療」的核心精神。該計畫分為籃子試驗 (basket trial) 和雨傘試驗 (umbrella trial)。籃子試驗,是以基因變異篩選入組病患,而非用癌症生長的組織、器官位置來看;雨傘試驗 (umbrella trial) 則是將某種癌症的各種腫瘤依其獨特的基因變異來分群,以評估各種基因型對不同標靶藥物的治療效果,即一種癌症會有好幾種不同藥物的臨床試驗。更進一步來說,過去癌症的分型是根據發現的位置,如胃癌、肺癌、肝癌,但仍有 75% 的患者治療無效。然而,若透過基因型來「對症下藥」,成功率可提升到約七、八成。所以陳博士強調,落實精準醫療其實要從臨床試驗的設計開始改變。再者,美國 FDA 也表示,未來臨床試驗不應該再分為三期,而應採用連續性的方式,讓一開始小規模試驗就累積的資訊可作延續使用,並在任一階段,若發現所收集的統計數據已有顯著 (significant) 結果,就可以審核通過 (approve),如此一來也能節省試驗成本。

乍聽之下,很吸引人,但藥廠在一開始並不認同。「十幾年前我參加國外研討會,遇到許多藥廠老闆,他們都不認同賣藥還要看 DNA,甚至連醫院的醫師也不熟悉,且牽涉到醫療體系原有的運作系統,使得精準醫療推行相當不易。」如今,美國 FDA 不僅已推動 NCI-MATCH 計畫,且有數十篇篇論文發表,知名藥廠如默沙東 (Merck & Co) 的 PD-1/PD-L1 抗體藥物 Keytruda,也是以生物標記 (biomarker) 來篩選入組病人。陳博士相信,未來在癌症分型上,將不再以發現癌症的部位作區分,而是以基因變異為主。此外,美國 FDA 於 2017 年 11月通過 Foundation Medicine 的伴隨式診診斷項目 FoundationOne CDx ,更顯示基因檢測對臨床醫療的重要性,該產品可檢驗 EGFR、ALK、BRAF、HER2、KRAS、NRAS、BRCA1/BRCA2 共 8 個基因位點,幫助 17 款藥物的用藥決策。到了2018 年, Roche 購併 Foundation Medicine,可見藥廠也開始有所轉變,從過去跟分子檢測公司互看不順眼到攜手打天下。在健保給付方面,美國的醫療保險 Medicare 在 2018 年三月開始,針對 FDA 核准之基因檢測也提供給付,更將基因定序臨床應用推向新的境界。

「癌症藥物為什麼昂貴,因為成功率低,」陳博士分享自己身邊的例子:「我弟弟三年前接受化療無效,歷經許多痛苦,所以我感同身受。而如何解決治療無效的問題,就是精準醫療的真諦!」他希望台灣在基因檢測的法規及保險也能互相配合,讓基因資訊變成用藥的重要參考,讓治療有跡可尋。

採訪、撰文 /  Thomas Huang、Jane Lee

陳奕雄 博士小檔案

陳奕雄博士於1970年代在英國劍橋大學擔任弗雷德里克·桑格(Frederick Sanger)實驗室的博士後研究員,是基因工程學領域專家,亦最早執行DNA基因定序的科學家,並開發出自動化定序儀,讓人類基因體定序提早完工,被學術界尊稱為「基因定序之父」。

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