罕見的傳染性癌症(下):與狗和平共存數千年

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在已知的 8 種傳染性癌症中,有 5 種在水生軟體動物中發現,2 種感染塔斯馬尼亞惡魔,另外一種則是由狗傳狗。同樣是傳染性癌症,塔斯馬尼亞惡魔的癌症非常兇險,感染後常常導致宿主在一年內死亡;可是狗感染以後卻不會有太嚴重的症狀。[1][2]

透過性行為傳染,資深的傳染性癌症

狗的傳染性癌症就是犬傳染性花柳性腫瘤(canine transmissible venereal tumor, CTVT),傳染途徑為性行為,可以視為一種特殊的性病。這種癌症已經存在數千年,而且和已知的大部分癌症相比,CTVT 有些性質相當特殊,讓人們見識到癌症演化的另一種可能性。[3][4]

如今傳播到世界各地的 CTVT,最初可能是某隻狗的巨噬細胞,它變成癌細胞以後,不知道為什麼衍生出跨個體的傳染性,就此代代相傳直到現在。

之前比較世界各地狗的族群與 CTVT 的遺傳序列,根據基因組 DNA 判斷,與 CTVT 在遺傳上最接近的是極區的狗,例如西伯利亞哈士奇;不過更進一步的古代 DNA 研究則發現,距今數千年,如今血脈已經大部分失傳的美洲古狗,其實更加接近 CTVT。[5]

遺傳關係上與 CTVT 最接近的是美洲古代的狗,其次北極區的狗。美洲古狗和其他親戚分家超過一萬年,此一年代接近 CTVT 誕生之日的上限;不過 CTVT 最初誕生的狗群目前早已滅絕,使得如今很難估計精確的時間。

在今年新發表的論文中,由世界各地 43 個國家,蒐集 546 個狗癌症的樣本,定序它們基因組上會轉錄的外顯子組(exome),探討 CTVT 漫長的演化過程。根據該論文估計,如今各地 CTVT 的共同祖先可以追溯到距今 6220 年前(介於4148 到 8508 年前),而由已知線索推測誕生地點,應該是歐亞大陸的北方或東北方某處;綜合起來,CTVT 可能是在四到八千年前,北亞或中亞首度出現。

CTVT 在誕生以後的數千年,不確定有沒有散佈到其他地方。由目前的分佈狀態推論,大概在兩千年前癌症明顯有了移動跡象,向歐洲與印度的方向傳播,約一千年前抵達歐洲;最近五百年內,又隨著人類的世界性大規模移動,擴散到世界各個角落。

不再有競爭壓力,與宿主和平共存

隨著基因體學發達以及演化觀念的導入,癌症演化如今成為熱門顯學。藉由比較不同階段、部位之腫瘤細胞的遺傳差異,可以追蹤癌症的變化與適應過程。至今大部分癌症演化的研究,以各種人類的癌症為對象,多數案例都發現腫瘤細胞的突變率很高,DNA 的改變很迅速,深受「正向選汰」的影響。

正向選汰(positive selection)的意思是,某個遺傳上的改變由於對生存有利,而被天擇保留下來。相對地,負向選汰(negative selection)指的是某遺傳改變對生存不利,因此被天擇淘汰。人類的癌症中,癌細胞往往不斷以極為誇張的幅度改變 DNA 序列,適應新的競爭,所以是強烈受到正向選汰影響,而負向選汰只有微弱的影響力。

已經知道超過 200 個驅動基因(driver gene)突變,會導致正常細胞轉變為癌細胞,CTVT 也都攜帶 5 個這類突變的基因:SETD2、CDKN2A、MYC、PTEN、RB1,數目和人類癌症的平均差不多。這批基因見證了 CTVT 在發展初期也曾受到正向選汰的影響。

然而,在 CTVT 建立癌細胞的不朽性與跨個體的傳染能力以後,正向選汰隨後的影響力似乎就不再那麼重要,之後基因序列的變化主要是中性的改變,新的遺傳變異多半不因為對生存有利而增加,也不會太過於危害生存而被淘汰。

由此推論,不怎麼危害狗的生存和繁殖,能與宿主和平共存的 CTVT,已經演化到適應的很不錯的階段,不再常常需要求新求變,和大多數癌症截然不同。長期與宿主和平共存,不再互相傷害,或許這就是癌症演化的終極模式。

傳染性癌症儘管十分罕見,卻是一般癌症十分有意思的對照;另外同為傳染性癌症,塔斯馬尼亞惡魔與狗的症狀差異也很大。這些天然存在的特例令我們大開眼界,預見癌症演化其他的可能性。

文/寒波

延伸閱讀:罕見的傳染性癌症(上):塔斯馬尼亞惡魔的致命殺手

參考文獻:
1. Targeting transmissible cancers in animals: https://science.sciencemag.org/content/365/6452/438
2. Metzger, M. J., et al. (2016). Widespread transmission of independent cancer lineages within multiple bivalve species. Nature, 534(7609), 705.
3. Baez-Ortega, A., et al. (2019). Somatic evolution and global expansion of an ancient transmissible cancer lineage. Science, 365(6452), eaau9923.
4. Cancer cell evolution through the ages: https://science.sciencemag.org/content/365/6452/440
5. Leathlobhair, M. N., et al. (2018). The evolutionary history of dogs in the Americas. Science, 361(6397), 81-85.

(作者部落格盲眼的尼安德塔石器匠、同名的粉絲團同名的粉絲團,歡迎參觀、拍打、與餵食)

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