药物开发新趋势  聚焦于新颖标靶和免疫疗法、巴金森氏症病前诊断、AI 与真实世界数据

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2019 亚洲医疗科技创新论坛甫刚落幕,精彩的演讲与讨论让与会者意犹未尽。基因线上特整理药物开发专题重点,让未参与者也能了解药物开发的最新进展与未来趋势。

迈入精准医学时代 仍需克服七大困难

2004 年诺贝尔化学奖得主暨以色列理工学院(Technion–Israel Institute of Technology)特聘技术教授 Aaron Ciechanover 博士分享近代医学的演进,共发生三次医学革命。在 1930 年~1960 年期间,Felix Hoffmann 和 Alexander Fleming 偶然发现止痛消炎药物 Aspirin 和抗生素 Penicillin,带来第一次革命。1970 年~2000年期间高通量筛选(High throughput Screening)技术的进步,加快新药开发,带来第二次革命。进入 21 世纪,美国国家科学院Leroy Hood 院士表示,以个人化(Personalized)、预测(Predictive)、预防(Preventive)和参与(Participatory)为代表的 4P 医学(4P Medicine),迈入第三次医学革命时代,其中干细胞疗法(stem cell based therapies)是此时代的发展重点之一。另外,他也提到目前精准医学仍遭遇以下 7 个困难,若能克服,不仅带动新药发展,更能推动精准医疗。

    1. 疾病多因性与其基因产品之间的关系不清楚
    2. 基因体不稳定性造成疾病恶化,同时也造成标靶药物不稳定
    3. 人体试验是复杂的
    4. 缺乏可信的动物模型
    5. 新药开发花费、法规、责任归属、市场、病人保护
    6. 高收入重量级药物时代终结
    7. 基因资讯和基因编辑的生物伦理争议

2004 年诺贝尔化学奖得主暨以色列理工学院特聘技术教授 Aaron Ciechanover 博士

延伸阅读:2019 ESMO Asia:免疫疗法反应预测、药物临床试验亮点发表

异柠檬酸去氢酶(IDH)抑制剂为新颖癌症标靶药物

Decibel Therapeutics 研发长 Michael Su 博士提及,异柠檬酸去氢酶(isocitrate dehydrogenase, IDH)突变和癌症形成有关,以及介绍 IDH 相关抑制剂。IDH 基因可分为 IDH1 和 IDH2,前者突变(IDH1m)常见于神经胶质母细胞瘤(glioblastoma)、软骨肉瘤(chondrosarcoma)、急性骨髓性白血病(Acute myeloid leukemia, AML)、胆道癌(Cholangiocarcinoma)等癌症;后者突变(IDH2m)常见于 AML、血管免疫母细胞淋巴瘤(immunoblastoma lymphoblastoma)。接着,他提到 IDH 突变诱导 2-羟基戊二酸(2-hydroxyglutaric, 2HG),而改变致癌基因的表观遗传且活化它,进而促进癌症形成。然而,IDH2m  标靶药物 AG-221 (Enasidenib)和 IDH1m  标靶药物 AG-120(ivosidenib)皆能降低 2HG 表现,然后提升 AML 病人的存活率。

Decibel Therapeutics 研发长 Michael Su 博士

延伸阅读:值得关注的标靶疗法

AI 加速小分子药物开发

美国化学学会(ACS)院士暨 IBM 全球药物研发策略负责人 Wendy Cornell 博士以 AI 协助小分子药物开发为例,首先使用“贝叶斯优化(Bayesian optimization)”AI 技术,协助研发人员用更少的实验共同调优更多的引数,并找到更好的化合物。接着,必须了解化合物的化学次结构与其活性的关联性。再来,透过深度学习(deep learning)对接小分子并且进行预测。然后,在进行化合物化学合成前,透过 AI 评估合成稳定度和合成结果。另外,她也提到,透过大数据分析及 AI 协助药厂来善用真实世界数据(real world data),以节省临床试验成本并加快新药研发速度,并提高药厂的决策能力。例如透过AI 协助药厂在已上市的中枢神经药物找寻新适应症。

美国化学学会(ACS)院士暨IBM全球药物研发策略负责人 Wendy Cornell 博士

延伸阅读:CSCO 2019:AI 助攻临床诊疗 中国智慧医疗大迈进

IgM 免疫治疗

美国史丹佛大学妇科肿瘤学 Nelson Teng 教授分享免疫治疗的新平台。首先他提到,由 B 细胞所分泌的免疫球蛋白M(immunoglobulin M, IgM)主要由五个单体形成的五聚体。在人体接触抗原发生免疫反应时,它是第一个产生的抗体。它的亲和度(affinity)低,但其亲留度(avidity)高。VH4-34 基因编码的 IgM 结合糖基抗原决定位(epitope)P-NAL(poly-N-acetyllactosamine),然后透过糖类配体(ligand)之间的交联作用(cross-linking)来破坏细胞膜,进而造成细胞死亡。在介绍完天然 IgM 的功能之后,他提到一种工程化的双特异性 IgM 抗体 IGM-2323,能治疗 CD20 阳性癌症病人,主要是过接合 T 细胞和淋巴瘤细胞消除 CD20 阳性淋巴瘤细胞,进而导致 T 细胞依赖性细胞毒性。IGM-2323 还能够借由将补体募集至淋巴瘤细胞表面来消除淋巴瘤细胞,最后导致补体依赖性细胞毒性。另外,另一种标靶 DR5 蛋白的IgM抗体能活化死亡受体讯息传递路径,以达到抗肿瘤的效果。

美国史丹佛大学妇科肿瘤学 Nelson Teng 教授

延伸阅读:2019抗体药物研讨会 聚焦CAR-T、ADC 和免疫肿瘤学

巴金森氏症发病前诊断与预防措施

俄罗斯神经化学会 Michael Ugryumov 理事长提到,巴金森氏症(Parkinson’s Disease)和阿兹海默症(Alzheimer’s disease)于 2009 年的年发生率分别为160 万和 250 万,预计到 2040 年,提升到 320 万和 750 万,是全球须重视的神经退化疾病。

俄罗斯神经化学会 Michael Ugryumov 理事长

接着,他提到,除了现有药物或手术治疗外,发病前诊断和预防更是重要的课题。因此,Ugryumov 理事长的研究团队致力于巴金森氏症的病人与小鼠的血液生物标记研究,主要可分为血浆中的儿茶酚胺和代谢体、血浆胺基酸、淋巴球的基因表现等三大类(图一)。

图一、巴金森氏症的病人与小鼠的血液生物标记

另外,多巴胺神经死亡为造成巴金森氏症的主因之一,因此预防神经死亡的保护剂(图二)可减缓该病的恶化。

图二、预防多巴胺神经死亡的保护剂

延伸阅读:帕金森氏症新模型:棘状投射神经元(SPN)空间分布

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