後天免疫促阿茲海默症?與 CD8+ T細胞在大腦擴增且巡邏有關

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幾十年來,有關阿茲海默症(Alzheimer’s disease)的研究一直集中在神經元上。近年來,科學家發現,調控腦部的先天免疫細胞(innate immune cells)——小膠質細胞(microglia),可望減少阿茲海默症的破壞性發炎,隨後多數研究都集中在先天免疫系統上。

1 月 8 日,由史丹佛大學的神經科學家 Tony Wyss-Coray 博士和其研究團隊刊登於《Nature》的一篇研究指出,當後天免疫系統(adaptive immune systems)的CD8+ 效應性記憶 T 細胞 CD45RA+ 亞群(CD8+ T effector memory CD45RA+, TEMRA)增加時,會釋放發炎和細胞毒殺因子,如干擾素-γ(interferon-γ),而導致神經元功能障礙,促使輕度認知損傷(mild cognitive impairment, MCI)提升,最後誘導阿茲海默症發生。

該研究團隊發現,在死於阿茲海默症的病人大腦中,CD8 + T細胞(部分 TEMRA 細胞)圍繞大腦血管周圍的脊髓液以及 β 類澱粉蛋白(β-amyloid)質沉積的部位。接著,他們透過單細胞 RNA 定序這些位置,然後發現 T 細胞受體(TCR)信號增強,顯示 T 細胞在此複製擴增(clonal expansion),其中 TEMRA 細胞是複製擴增的主要亞群。隨後,他們又發現該亞群表現多種細胞毒殺基因,並富集於與負責調控人類記憶的海馬體上。另外,他們在巴金森氏症病人的腦脊液中發現類似的 TEMRA 細胞複製擴增和基因表達的變化,這顯示老化神經退化性疾病可能具有相似的分子機制。

再來,為了確認哪些抗原驅動TEMRA細胞的複製擴增,該研究團隊比較MCI 和阿茲海默症病人的 TCR 序列,然後發現無性擴增的TEMRA細胞已被 EB 病毒(Epstein–Barr virus,一種皰疹病毒)產生的二種抗原結合。然而,該研究僅蒐集少數樣本,再加上尚未有 EB 病毒感染在神經變性中的研究,應格外謹慎地去解釋這些結果。Wyss-Coray 博士對此表示,以目前結果顯示,一種病毒會導致阿茲海默症的言論仍為時過早。

另外,為了釐清 TEMRA 細胞是否能預測阿茲海默症的生物標記?該研究團隊透過機器學習演算法歸納且分析 TEMRA 細胞、其他免疫細胞群體的資訊,來區分健康人和 MCI 或阿茲海默症患者,準確率約為 80%。許多免疫系統會在老化過程中發生變化,因此在預測性臨床測試中是受到限制的,但年齡並未影響 TEMRA 細胞的表現。

簡言之,未來仍需要更完善的檢測技術和實驗來驗證後天免疫細胞作為生物標記的可行性,期盼有朝一日,該生物標記能與其他神經元損傷和變性的生物標記一起應用於血液診斷檢測,進而提高臨床醫師在早期發現阿茲海默症的能力。

延伸閱讀:無心插柳柳成陰 皰疹病毒可能誘發阿茲海默症

參考資料:
1. Nature Neuroscience, 2018; 21 (10): 1359 DOI: 10.1038/s41593-018-0242-x
2. Labzin, L. I., Heneka, M. T. & Latz, E. Annu. Rev. Med. 69, 437–449 (2018).
3. Gate, D. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-019-1895-7 (2020).
4. https://scopeblog.stanford.edu/2020/01/08/suspicion-why-are-virus-targeting-immune-cells-sniffing-around-alzheimers-patients-brains/

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