吸煙紀錄藏在健康的細胞裡?

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根據世界衛生組織的數據,全世界有11億吸煙者,而吸煙者罹患肺癌的風險比不吸煙者高了30倍,起因於煙草中的致癌成分透過引起DNA損傷,進而導致肺癌。對於肺癌的病理、臨床與治療有諸多的研究報導,但是對於吸菸對肺部細胞所造成的傷害,研究多集中在病理上的癌變或癌前病變,至於產生癌前病變之前的基因變異則罕有完整與全面性的研究。

近日 Nature 發表了一篇研究解開吸菸對肺部的健康細胞引發的後果。該研究收集來自未曾吸煙者、吸煙者、以及已戒菸者共16個個體的活檢組織,透過單細胞全基因定序的方式,定序出632個健康肺細胞的突變基因譜。研究團隊透過分析基因突變頻率與性質,比對年齡與吸煙狀況等條件,發現在健康肺細胞中的突變累積,與稱為鱗狀細胞癌(squamous-cell carcinoma)的肺癌相關聯。分析結果顯示點突變的數量會隨著年齡的增長而增加,每增加一歲,單個細胞就會發現額外約22個此類突變。而已戒菸者約增加2330個突變,吸煙者則平均在每個細胞中額外增加5300個點突變,證實了吸菸的致突變性。

與不吸煙者相比,吸煙者在不同細胞之間的突變負荷(mutation burden)也具有更大的變異性。然而令人驚訝的是,已戒菸者當中,有五分之一的健康細胞突變數量很少,幾乎沒有與吸煙相關的突變特徵,這與吸煙者的數據大相徑庭。

吸煙者的基因組還包含了插入或缺失等突變,且同一個人的不同細胞中,其突變數可能相差十倍、變異性高。研究團隊指出,當細胞暴露於致癌劑時,可能會影響細胞週期中DNA複製前的修復效率,因而導致高變異性的變異痕跡保留在細胞當中。

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研究團隊透過演算法辨認與分析單細胞中的基因突變,用以關注所有可能的基因序列變異,除確定腫瘤細胞的突變特徵外,亦找出歸因於自然過程的基因變異特徵(即不受吸菸影響、單純隨年齡增長而增加的變異),其中最常見的變異特徵為胞嘧啶(Cytosine)—胸腺嘧啶(Thymidine)間的突變,而與吸煙最相關的變異特徵則為鳥嘌呤(Guanine)突變為胸腺嘧啶(Thymidine)。

過往認為單個細胞中僅需發生少量腫瘤驅動的關鍵突變,即可能導致細胞惡性生長。本次研究分析結果發現,單細胞中已存在 TP53 和 NOTCH1 等與鱗狀細胞癌的相關的驅動基因突變(driver mutation),在吸煙者的肺細胞中更為常見,且 TP53 的變異更廣泛的存在於本次分析的細胞中,可推論TP53可能為較早產生的突變。有些細胞甚至具有多達三個驅動突變。然而,從健康的細胞發展成肺癌需要多少的驅動基因突變?或是怎樣的基因突變組合會明確的驅動細胞癌化?這些疑問都有待更近一步的研究。

Reference:
1. https://www.nature.com/articles/d41586-020-00165-7

2.https://www.nature.com/articles/s41586-020-1961-1

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