歷經40年淬煉 抗體藥物為新興藥品領航

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全球藥物開發趨勢,近年已逐漸將重心從小分子藥物轉移到抗體藥物、新興藥物製劑等生物藥品項目,生物藥品通稱為生物製劑,泛指所有從生物體(人、鼠、昆蟲、植物、酵母菌、細菌…等)衍伸而來的藥品。當中可以分成非基因工程產品(ex: 血液製劑、類毒素)以及基因工程產品(ex: 核酸藥物、細胞治療)。

生物藥品佔比逐年攀升 抗體新藥表現亮眼

生物藥品已成為藥物市場重要的驅動力,這點從銷售額以及佔比上可以略知一二。2018 年全球生物藥品銷售額為 2550 億美元,預估在2023年將達到 4288 億美元,複合年均增長率(Compound Annual Growth Rate, CAGR)為11%,而生物藥品在全球處方藥市場的佔比,也從 2014 年的 38% 增長到 2018 年的 45%,預估未來佔比還將逐年攀升。年度十大銷售藥品中,生物藥品的佔比也從 2006 年的 15% 增長到 2018 年的 81%。美國 FDA 核准之生物藥品也屢創新高,抗體新藥更佔了總件數的 10%。如此可觀的成長趨勢,主要來自藥品使用需求的增長、生物藥品或核准數量增高、新適應症與區域市場的擴增等因素。基因工程突破、生物藥品傳輸技術創新等更是驅動新興生物藥品的發展的動力。

抗體藥物的發展可追朔到 1959 年,第一次解開抗體的分子結構,往後抗體相關研究開展迅速,逐漸在醫療用途上扮演越發重要的角色,抗體藥物發展的幾個重要里程碑如下:

製程來源與技術提升 開創抗體藥物時代

早期單株抗體為鼠源性抗體 (murine antibody),其免疫原性高,在人體內容易誘發HAMA (human antimouse antibody),造成免疫排斥使得抗體藥物藥效難以維持。而人鼠嵌合抗體 (chimeric antibody) 雖降低了鼠源性的來源,但仍會引起 HACA (Human anti-chimeric antibody respone ) 的排斥反應;有賴抗體開發技術的進步,人源化抗體  (humanized antibody) 保留了約90%人類來源的抗體架構,大幅提高藥物效果與安全性,而最新的技術門檻則是朝全人源抗體(full human antibody)邁進。

除了抗體製程來源的進步,抗體藥物開發也傾向朝抗體藥物複合體(antibody-drug conjugates, ADCs)、雙特異性抗體(bispecific antibodies, BsAb)等創新技術發展。ADCs是將抗體與藥物結合為一體的靶向藥品,主要藉由抗體的特性,提升藥物在人體內的作用專一性,除了能提高藥效外,亦可提升安全性、降低副作用。目前共有7件 ADC 抗體新藥被核准上市,2011年上巿的 Adcetris 及2013年上巿的 Kadcyla 為 ADC 藥物楷模,銷售表現亮眼,預估 ADC 藥物市場2016~2022年的複合年成長率有望達到21.8%。而穩定性、專一性則是ADC藥物未來開發的改良重點。BsAb 為新型抗體藥品之一,透過蛋白質工程技術,將二種針對不同抗原的抗原结合片段(fragment of antigen binding, Fab)或單鏈變異區片段(single-chain variable fragment, scFv)結合在同一個抗體上,使其可同時與二種以上不同的抗原決定位點(epitope)結合。相較單特異性抗體,雙特異性抗體可同時辨認兩種抗原,提高抗體藥物的選擇性同時改善安全性與提升效果。此外,也有機會改變過去兩種單特異性抗體聯合用藥的處境,進而減少抗體藥物開發與臨床試驗成本。截至2019年八月底,雖僅有3支雙特異性抗體藥物核准上市,但已有200多種在臨床試驗階段,除了佔最大宗的癌症藥物外,治療自體免疫疾病、傳染病、中樞神經病變、慢性病等雙特異性抗體開發亦不在少數。

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除開發技術的演進,抗體藥物的作用標的也隨時間不斷移轉,在2013年以前,主要以疾病的單一致病因子、特定生物標記物為標的(如EGFR、TNF、HER2等),而後免疫檢查點(immune checkpoint)抑制劑則幾乎霸佔所有目光、競爭激烈,迄今已有5支PD-1mAb、3支PD-L1mAb成功上市。早期癌症治療領域的抗體藥物開發佔比超過半數,其次以自體免疫疾病為大宗,約佔1/3,近年其他領域如:傳染病、中樞神經病變、慢性病、眼疾、心血管疾病、血液疾病等應用逐漸上升,成為執得開拓的新藍海,亦吸引更多藥廠投入開發,Sanofi、Roche、Pfizer、Eli Lilly 、Amgen等各大藥廠亦積極搶進市場,可以預見未來將是群雄爭霸的熱門藥物開發項目。

從抗體結構發現到第一支單株抗體技術發表經過16年,著手開發到第一隻抗體藥物成功上市耗費11年,後續的技術純熟化又是再一個10年,歷經近40年的淬煉才走到今日的抗體藥物時代,不論在技術上、應用領域上都仍有能再突破之處,何時才能迎來抗體藥物真正的輝煌時代?值得持續關注後續進展。

文 / Alma Wu

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