腫瘤如何轉移及免疫逃逸?與傷口癒合和胚胎發育機制有關

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癌細胞有著永生的能力,也有著像幹細胞百變的能力,稱之為癌症幹細胞。近日,史隆凱特琳癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)的研究團隊指出,某些類型的癌症幹細胞能透過正常胚胎發育和傷口癒合途徑來促進其轉移和逃避免疫系統偵測。

大腸直腸癌(CRC)的轉移能力與傷口癒合機制有關

該研究團隊發表於《Nature Cancer》期刊的一篇研究指出,會分泌 L1CAM 的大腸直腸癌(CRC)細胞(L1CAM+)具有類似人體自然的傷口癒合能力,進而啟動腫瘤轉移。正常的健康組織通常不會產生 L1CAM,但在大腸直腸腸道組織受損發炎或晚期轉移性 CRC 通常會誘導 L1CAM。

其次,L1CAM 對腺瘤產生並非必要條件,但對於原位癌增殖、肝轉移和化療抗藥性卻是不可或缺的。其中,具化療抗藥性的 CRC 祖細胞從低 L1CAM 轉向高L1CAM。

有趣的是,L1CAM 細胞與高 LGR5 幹細胞樣細胞部分重疊。為什麼轉移啟動細胞會共享傷口癒合的生物標記?該研究團隊解釋道:「傷口是指我們皮膚上皮層完整性遭到破壞,通常彼此緊密連接以形成保護屏障的細胞突然與鄰居分離。同樣地,在轉移過程中,癌細胞會與鄰居脫離,並採取遷移行為到達新的位置」。

簡言之,傷口修復程序使二種類型的細胞都能夠在這種無錨狀態下存活。第一種情況下,它允許細胞進入裂口並製造新的組織,對人類來說的確是一件好事。第二,它促使轉移細胞能夠分離並定居在新的目的地,這反而是非常糟糕的狀況。

延伸閱讀:表觀遺傳修飾抑制劑 反促使肺癌幹細胞生成

肺原發性腫瘤具胚胎發育能力,躲避免疫攻擊

另外一篇刊登於《Nature Medicine》期刊的指出,在特定肺原發性腫瘤(肺癌幹細胞)有類似肺部受傷修復機制。人們在吸入煙灰或煙草時就會分化類似細胞類型。在肺部轉移性腫瘤中,大多數肺癌細胞轉變為類似於在胚胎發育過程中首先產生肺部的幹細胞,這種這種低分化程度有助於轉移性肺癌細胞在新的位置重新開始生長。

該研究團隊透過單細胞 RNA 定序(single cell RNA sequencing, scRNA-seq)及演算法分析 17 個樣本的 40000 多個細胞發現,原發性腫瘤中的細胞類型與轉移性腫瘤中的細胞類型明顯不同。

先前研究指出,Sox2 是維持胚胎幹細胞和神經幹細胞多能性的關鍵因子。本研究發現,想要重新啟動生長的肺癌細胞能活化且產生 Sox2,此時細胞具有胚胎幹細胞的功能。但在成熟的轉移性腫瘤中,大多由表現 SOX9 的肺癌細胞( SOX9+細胞)所組成。

另外,在易轉移肺癌的小鼠模型中,面對能表現 Sox2 且具有胚胎幹細胞功能的肺癌細胞( SOX2+細胞),免疫系統也不是好惹的,自然殺手細胞會容易偵測這種類型細胞,且進行攻擊破壞。相比之下,SOX9+細胞的肺癌細胞比較不會被自然殺手細胞檢測到。因此,SOX2+細胞必須快速轉變為 SOX9+細胞,以躲避攻擊,以至於大部分轉移性肺腫瘤中的 SOX2+細胞很少,而富含 SOX9+細胞。

對付癌轉移 從對付幹細胞型癌細胞開始?

這二篇研究以另一個角度來探討癌症轉移的機制,同時也提供科學家和臨床醫師另一個治療腫瘤轉移的觀點,即是殺死大部分轉移性腫瘤的細胞的治療可能不會阻止引起轉移的細胞,而應思考如何對付這些具有幹細胞性質的轉移起始細胞(癌症幹細胞),進而以 L1CAM、Sox2 或其他生物標記為靶點來開發新藥物。

延伸閱讀:癌細胞其實很懶惰!選擇最舒服路徑來轉移

參考資料:
1. Nature Cancer volume 1, pages28–45(2020)
2. Nature Medicine volume 26, pages259–269(2020)
3. https://www.mskcc.org/blog/what-does-cancer-metastasis-have-do-wound-healing-more-you-might-think
4. https://www.mskcc.org/blog/shape-shifting-stem-cells-are-key-cancer-metastasis-and-immune-evasion

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