小分子拯救亨氏舞蹈症!大阪大學新研究阻止 DNA 惡性擴增

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惡名昭彰的亨氏舞蹈症的起因是 huntington 基因的突變,通常來自家族遺傳,有一成左右來自自體突變,即便還未有症狀發生,在任何時候都可以透過基因檢測確診。但一如其他神經性疾病,亨氏舞蹈症沒有根治的藥物,或是有效的療法可以減緩疾病進程,並且其病程進展的速度,與發病年齡都因個體而有很大的差異。從一開始的情緒障礙,到肢體不協調、失去語言能力和穩定移動的能力,到最後的全身性肌肉失調。

 

臨床上幫助斷定病情進展的重要生物標記之一,就是突變的亨氏蛋白 (Huntinrtin)堆積,變異的 huntington 基因會利用滑移和立體結構來開啟 DNA 修補機制,接著不斷擴張 CAG (cytosine-adenine-guanine) 重複片段,造成基因的不穩定性,轉譯出更多惡性堆積的蛋白質,進一步破壞正常神經細胞功能,造成精神上的與肢體協調等症狀。目前普遍研究都試圖減少或清除腦內的惡性蛋白,也有更多針對複製修補 DNA 的酵素進行阻擋,試圖使重複片段減少,但癱瘓 DNA 修補機制對正常細胞來說也是一種傷害。

 

而大阪大學在 Nature genetics上發表最新研究,使用能夠附著DNA的小分子來清除基因異變的 CAG 重複。naphthyridine-azaquinolone (2-acylaminonaphthyridine and 8-azaquinolone, NA) 小分子最早在2005年由此團隊的中谷教授研發並發表在 Nature chemical biology,最早設計作為 G-A 鹼基錯誤配對的標示,但在後來發現這個小分子對於 CAG 有更高的吸附力,在這個新研究中,就應用 NA 的特點,使其附著到滑移錯位的 CAG 片段上,阻止由 MutSβ 酵素所執行的錯位修正,縮短突變基因中不斷增長的 CAG 重複片段。針對異常重複核酸片段,取代針對酵素的策略,成功的在實驗中減少了基因異常程度,實驗團隊在亨氏舞蹈症實驗老鼠腦內基底核注射 NA 小分子,可以觀察到 CAG 重複縮減的線向,及異變亨氏蛋白堆積的減少,象徵 NA 小分子能有效減輕病症的進程。此項研究打開一項亨氏舞蹈症的治療新標靶—— CAG 串連重複基因,並且演示了安全小分子藥物直接針對基因異常做治療的可行性。NA 的後續藥物開發以及未來的基因療法應用都正在進行中。

文/ Ray 

參考資料:

  1.   https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32060489

 

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