2 種關鍵蛋白被揪出!協助武漢肺炎病毒入侵人體

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知己知彼,百戰不殆。病毒會先附著在合適的細胞上,並將其遺傳訊息注入這些細胞中,然後增生,破壞宿主,產生致病力。在這過程中,宿主中某些蛋白可能會成為病毒的幫兇。

近日,德國靈長類動物中心的感染生物學家的研究團隊破解武漢肺炎(COVID-19)新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)入侵人體宿主細胞的方式,SARS-CoV-2 透過 SARS-CoV 受體 ACE2 進入宿主的肺細胞,然後絲胺酸蛋白酶 TMPRSS2 活化 SARS-CoV-2 的棘狀蛋白(spike protein,又稱 s 蛋白)。更重要的是在臨床試驗中證實,TMPRSS2 抑制劑 camostat mesylate 能阻止 SARS-CoV-2 進入肺細胞。該研究結果刊登於《Cell》。

那麼為何 SARS-CoV-2 能使用與 SARS-CoV 同樣的受體入侵細胞呢?該研究團隊使用這二種病毒去感染一些細胞。然後發現,這二病毒能感染的細胞類型幾乎完全一致,加上後續的序列比對也發現,SARS 病毒與 ACE2 結合的幾個關鍵胺基酸在 SARS-CoV-2 中同樣保守存在。另一些不結合 ACE2 的冠狀病毒,其受體結合域的關鍵胺基酸,則沒有出現在 SARS-CoV-2 中。上述實驗證據皆能證實 SARS-CoV-2 能結合 ACE2。

接著,該研究團隊挑選一種對 SARS-CoV 和 SARS-CoV-2 不敏感的 BHK-21 細胞為模型。隨後,他們分別在 BHK-21 細胞中表現 ACE2、MERS-CoV 受體 DPP4、以及輕微冠狀病毒結合受體 APN。結果顯示,只有 ACE2 表現時,SARS-CoV 和 SARS-CoV-2才能有效入侵 BHK-21 細胞。此外,抑制 ACE2 的血清,也能夠抑制這二種病毒入侵 BHK-21 細胞。上述證據皆可證明 ACE2 正是 SARS-CoV-2 入侵細胞所需結合的受體。

他們也發現絲胺酸蛋白酶 TMPRSS2 能幫助 SARS-CoV-2 棘狀蛋白負責接合宿主細胞上的各種蛋白質或醣蛋白,經過胞吞作用後,SARS-CoV-2 的外套膜與囊泡外膜融合,使內部核酸(RNA)釋出於宿主細胞內。另外,他們發現 CatB/L(endosomal cysteine proteases cathepsin B and L) 也能協助 SARS-CoV 和 SARS-CoV-2 入侵人體細胞。如果將 TMPRSS2 抑制劑 camostat mesylate 和 CatB/L 抑製劑 E-64d 聯合使用,則能完全抑制二種病毒入侵細胞。然而,仍以 TMPRSS2 的角色更為關鍵。

該研究團隊也指出,TMPRSS2抑制劑 camostat mesylate 已經在日本獲准上市。根據本研究顯示,它可能具有抗武漢肺炎的潛力,期待有更多科學家能進一步探討該藥於武漢肺癌治療的有效性和安全性。

延伸閱讀:武漢肺炎患者的鼻子病毒量高於咽喉!無症狀者也具傳染力

參考資料:
1. Cell, 2020; DOI: 10.1016/j.cell.2020.02.052
2. https://www.dpz.eu/en/home/single-view/news/die-vermehrung-von-sars-coronavirus-2-im-menschen-verhindern.html

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