癌症免疫療法新進展:樹突細胞可望成為免疫療法的 Biomarker

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羅氏 ( Roche ) 藥廠的最新研究指出,樹突細胞 ( Dendritic Cell, DC ) 是免疫檢查點抑制劑的關鍵 Biomarker,其數量的多寡可能決定了病患對於 PD-L1 阻斷免疫療法藥物 Atezolizumab 的反應。

人類常常暴露於大量的傳染性病原體,但由於人類本身所具備的免疫系統,讓我們能夠不被外來病原體所入侵。然而,自體免疫疾病的免疫防禦機制卻會錯誤地攻擊正常細胞,產生排斥反應;根據統計,全球約有 4 % 患有 80 種不同種類的自體免疫疾病的患者。

在健康個體中,免疫系統可以很好地被免疫檢查點蛋白( 例如 PD-L1 和 PD-1 等 ) 保護,避免自體免疫疾病產生。PD-1 是存在於 T 細胞上的細胞表面受體,會與表現在樹突細胞等免疫細胞上的 PD-L1 結合,調節免疫反應。例如當 PD-1 與 PD-L1 結合時,可以避免免疫系統自我攻擊;而另一方面,當人體產生腫瘤細胞時,樹突細胞也可以捕獲腫瘤細胞表面上所表現的突變抗原,並將其抗原呈現給 T 細胞,使活化T細胞,之後細胞毒性 T 細胞 ( cytotoxic T cell ) 會浸潤在腫瘤微環境中,引發細胞凋亡殺死腫瘤。

不幸的是,腫瘤細胞會演化發展其適應性免疫抗性 ( adaptive immune resistance ),去欺騙免疫系統,並自身過度表現 PD-L1 蛋白,抑制 T 細胞活化進而巧妙地逃避了免疫系統的攻擊,這個重大的研究發現在 2018 年獲得諾貝爾生理醫學獎,也因為這個發現,促使了現今癌症免疫療法的快速進展,開發了許多的 PD-1/PD-L1 阻斷單株抗體;但在眾多的 PD-1/PD-L1 阻斷單株抗體中,只有極少數對癌症患者有顯著療效,下方表格為目前被批准使用於免疫療法上的單株抗體。然而,並非所有病患都對免疫療法有顯著反應,目前對於癌症免疫療法,仍然有諸多尚待探討之處。

樹突細胞 ( Dendritic Cell, DC )- 判斷患者對於免疫療法反應的關鍵 Biomarker

PD-1/PD-L1 路徑阻斷的機制,目前被證實可使原本功能異常的 T 細胞恢復其功能,對抗癌細胞突變的適應性免疫抗性。因此,目前在腫瘤細胞和免疫細胞上表現的 PD-L1 蛋白被當作一個 Biomarker,用作預測並評估接受免疫療法的病患的治療成效;但近來許多的臨床證據顯示,相較於腫瘤細胞上所表現的 PD-L1,在免疫細胞上所表現的 PD-L1 更適合作為一個評估治療成效的 Biomarker;因為在 PD-1 / PD-L1 阻斷的情況下,樹突細胞為啟動 T 細胞功能的關鍵,儘管目前對於這個機制 ,科學家仍未完全研究透徹。

羅氏的研究人員最新發表在《 Science Translation Medicine 》期刊的研究結果顯示,樹突細胞是評估抗 PD-L1 抗體的關鍵 Biomarker,Atezolizumab ( 商品名 : Tecentriq ) 可阻斷跟腫瘤相關的樹突細胞表面上的 PD-L1 和 CD80 之間的順式相互作用 ( cis interaction ),因此可使游離 CD80 與 T 細胞上的 CD28 受體結合,共同產生活化 T 細胞的啟動訊號。

為了證實此研究結果,羅氏研究人員分析了使用 Atezolizumab 治療的 59 例腎臟細胞癌病患和 188 例非小細胞肺癌病患的組織樣本,結果顯示,樹突細胞的基因特徵 ( Gene signature, 樹突細胞特有的基因表達模式 ),與提高患者整體存活率相關,擁有高樹突細胞基因特徵的病患,明顯的比低樹突細胞基因特徵的病患有更長的總體生存期 ( overall survival )。而使用 docetaxel 化療藥物的病患,其總體生存期與樹突細胞的基因特徵並沒有明顯的差異性。此研究結果顯示免疫檢查點抑制劑會藉由樹突細胞,恢復 T 細胞的抗腫瘤細胞能力。因此,羅氏的研究人員還申請了一項體外檢測的專利,此專利可檢測腫瘤組織樣本中的樹突細胞含量,未來將應用這些檢測的結果,預測病患對於 Atezolizumab 免疫療法的治療效果。

原文作者/ Rajaneesh K. Gopinath, Ph.D.
編譯/ Lucy

延伸閱讀:B 細胞崛起!形成三級淋巴結構提升免疫療法反應率?

參考資料:

1. https://geneonline.news/en/2020/03/15/roche-identifies-biomarker-that-determines-patient-response-to-immunotherapy/

2. https://nationalstemcellfoundation.org/glossary/autoimmune-disease/

3. https://stm.sciencemag.org/content/12/534/eaav7431

4. https://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf;jsessionid=67C8979BAE6D593B2958133F418671DA.wapp2nA?docId=WO2018055145&tab=PCTDESCRIPTION

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