癌症免疫疗法新进展:树突细胞可望成为免疫疗法的 Biomarker

0

罗氏 ( Roche ) 药厂的最新研究指出,树突细胞 ( Dendritic Cell, DC ) 是免疫检查点抑制剂的关键 Biomarker,其数量的多寡可能决定了病患对于 PD-L1 阻断免疫疗法药物 Atezolizumab 的反应。

人类常常暴露于大量的传染性病原体,但由于人类本身所具备的免疫系统,让我们能够不被外来病原体所入侵。然而,自体免疫疾病的免疫防御机制却会错误地攻击正常细胞,产生排斥反应;根据统计,全球约有 4 % 患有 80 种不同种类的自体免疫疾病的患者。

在健康个体中,免疫系统可以很好地被免疫检查点蛋白( 例如 PD-L1 和 PD-1 等 ) 保护,避免自体免疫疾病产生。PD-1 是存在于 T 细胞上的细胞表面受体,会与表现在树突细胞等免疫细胞上的 PD-L1 结合,调节免疫反应。例如当 PD-1 与 PD-L1 结合时,可以避免免疫系统自我攻击;而另一方面,当人体产生肿瘤细胞时,树突细胞也可以捕获肿瘤细胞表面上所表现的突变抗原,并将其抗原呈现给 T 细胞,使活化T细胞,之后细胞毒性 T 细胞 ( cytotoxic T cell ) 会浸润在肿瘤微环境中,引发细胞凋亡杀死肿瘤。

不幸的是,肿瘤细胞会演化发展其适应性免疫抗性 ( adaptive immune resistance ),去欺骗免疫系统,并自身过度表现 PD-L1 蛋白,抑制 T 细胞活化进而巧妙地逃避了免疫系统的攻击,这个重大的研究发现在 2018 年获得诺贝尔生理医学奖,也因为这个发现,促使了现今癌症免疫疗法的快速进展,开发了许多的 PD-1/PD-L1 阻断单株抗体;但在众多的 PD-1/PD-L1 阻断单株抗体中,只有极少数对癌症患者有显著疗效,下方表格为目前被批准使用于免疫疗法上的单株抗体。然而,并非所有病患都对免疫疗法有显著反应,目前对于癌症免疫疗法,仍然有诸多尚待探讨之处。

树突细胞 ( Dendritic Cell, DC )- 判断患者对于免疫疗法反应的关键 Biomarker

PD-1/PD-L1 路径阻断的机制,目前被证实可使原本功能异常的 T 细胞恢复其功能,对抗癌细胞突变的适应性免疫抗性。因此,目前在肿瘤细胞和免疫细胞上表现的 PD-L1 蛋白被当作一个 Biomarker,用作预测并评估接受免疫疗法的病患的治疗成效;但近来许多的临床证据显示,相较于肿瘤细胞上所表现的 PD-L1,在免疫细胞上所表现的 PD-L1 更适合作为一个评估治疗成效的 Biomarker;因为在 PD-1 / PD-L1 阻断的情况下,树突细胞为启动 T 细胞功能的关键,尽管目前对于这个机制 ,科学家仍未完全研究透彻。

罗氏的研究人员最新发表在《 Science Translation Medicine 》期刊的研究结果显示,树突细胞是评估抗 PD-L1 抗体的关键 Biomarker,Atezolizumab ( 商品名 : Tecentriq ) 可阻断跟肿瘤相关的树突细胞表面上的 PD-L1 和 CD80 之间的顺式相互作用 ( cis interaction ),因此可使游离 CD80 与 T 细胞上的 CD28 受体结合,共同产生活化 T 细胞的启动讯号。

为了证实此研究结果,罗氏研究人员分析了使用 Atezolizumab 治疗的 59 例肾脏细胞癌病患和 188 例非小细胞肺癌病患的组织样本,结果显示,树突细胞的基因特征 ( Gene signature, 树突细胞特有的基因表达模式 ),与提高患者整体存活率相关,拥有高树突细胞基因特征的病患,明显的比低树突细胞基因特征的病患有更长的总体生存期 ( overall survival )。而使用 docetaxel 化疗药物的病患,其总体生存期与树突细胞的基因特征并没有明显的差异性。此研究结果显示免疫检查点抑制剂会借由树突细胞,恢复 T 细胞的抗肿瘤细胞能力。因此,罗氏的研究人员还申请了一项体外检测的专利,此专利可检测肿瘤组织样本中的树突细胞含量,未来将应用这些检测的结果,预测病患对于 Atezolizumab 免疫疗法的治疗效果。

原文作者/ Rajaneesh K. Gopinath, Ph.D.
编译/ Lucy

延伸阅读:B 细胞崛起!形成三级淋巴结构提升免疫疗法反应率?

参考资料:

1. https://geneonline.news/en/2020/03/15/roche-identifies-biomarker-that-determines-patient-response-to-immunotherapy/

2. https://nationalstemcellfoundation.org/glossary/autoimmune-disease/

3. https://stm.sciencemag.org/content/12/534/eaav7431

4. https://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf;jsessionid=67C8979BAE6D593B2958133F418671DA.wapp2nA?docId=WO2018055145&tab=PCTDESCRIPTION

©www.geneonline.news. All rights reserved. 基因线上版权所有 未经授权不得转载。合作请联系:[email protected]