微生物基因體 ( Microbiome )治療應用:調節腸內微生物菌叢以治療發炎性疾病

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微生物基因體 ( Microbiome )

很多人不知道的一個驚人的數字- 在人體腸道中的細菌數量,約等於構成人體的所有細胞數量,這些在人體腸道中的數兆微生物,在過去十年來一直是被科學界熱烈探究的議題。一個人身上的各種微生物總稱為微生物叢 ( microbiota );而這些微生物的基因總稱為微生物基因體 ( microbiome ),另外如飲食成分和抗生素等諸多因素,都會影響人類腸道的微生物組成。近來年隨著研究工具的進步,特別是高通量定序的技術,大幅度幫助科學家對微生物基因體的組成和功能的研究,與此相關的研究主題也越來越廣泛;有藉於此,美國國立衛生研究院 ( NIH ) 在 2008 年發起人類微生物組計畫 ( Human Microbiome Project ,以歸納出完整的人類微生物組的基因特徵,隨著 DNA 定序費用的降低,要辨別不同的微生物的種類以及他們對於人類健康和疾病的影響,變得更加容易。

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腸道微生物叢 ( Microbiota ) 與發炎性疾病的關聯性

腸道微生物叢在人體的免疫系統中參與重要的調節作用,且與許多發炎疾病相關,像是發炎性腸道疾病 ( IBD )、類風溼關節炎和氣喘的患者,他們的腸道微生物叢組成與健康的人相比是不同的。因此,比較這些相異之處,在利用不同的微生物叢進行治療,可作為對抗上述發炎疾病的新治療方法。目前關於微生物叢如何調控及影響發炎疾病方面的研究,尤其是發炎相關的腸道疾病,已有相當大的進展,但是病患間的異質性 ( heterogeneity ) 仍是在臨床研究中尚待進一步解決探討的問題。

飲食習慣與腸道健康的關聯性

許多研究顯示,飲食改變也會進而改變腸道微生物叢的組成與功能,飲食中如果缺乏植物膳食纖維,並攝取含有大量的人工甜味劑、乳化劑等加工食品,都會對腸道微生物叢產生不好的影響且會增加代謝性疾病的罹患機率。當人類從以肉食為主的飲食轉變為植物膳食纖維為主的飲食時,腸道微生物叢會產生快速的變化;由於每個人的腸道微生物叢組成不盡相同,因此即使當飲食習慣做特定改變,在每人身上所造成的影響也不盡相同。

調節腸道微生物叢的策略

調節腸道微生物叢最廣泛常見的方法是使用對人體有益的益生菌 ( probiotics ) 活菌,而益菌助生質 ( prebiotics ) ,則是一種不易被消化的食品補充劑,可幫助對人體有益的特定益生菌的數量。在 20 世紀,微生物組治療之父 Elie Metchnikoff 提出一個開創性的研究,即利用益生菌調節人體腸道微生物叢,使延緩衰老。但目前並沒有直接的臨床證據證明益生菌和益菌助生質對於治療發炎疾病是有益的,有一些研究顯示益生菌 ( 例如: VSL#3 ) 對於潰爛性結腸炎是有益的,但是也有研究無法證明其是有益的;同樣的,對於克隆氏症 ( Crohn’s disease ) 而言,益生菌臨床證據也很有限。此外,腸道微生物叢也可以使用窄譜抗生素 ( narrow spectrum antimicrobials ),除去不需要的菌種,以便調節腸道微生物的菌種種類。

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糞便微生物移植 ( Fecal Microbiota Transplant;FMT )

FMT 是最新的微生物組治療法,涉及從健康捐贈者的糞便 ( 包含腸道微生物叢 ) 轉移至病患體內。此療法的優點在於, FMT 中含有的微生物在人體內的繁殖力高於益生菌中的微生物。FMT作為治療發炎疾病的潛在性治療策略已引起廣泛的關注,且在治療困難梭狀桿菌 ( Clostridium difficile ) 的感染已獲得不錯的成效;但是FMT對於治療發炎性腸道疾病的成效卻沒這麼理想。此外,FMT 療法還存有安全性的考量,主要原因是從捐贈者的糞便移置入病患身體前,必須篩檢和去除在糞便裡對人體有害、具有多重抗藥性的細菌,由於近來有發生受贈者死亡案例,更使大眾對此療法感到不安,也促使相關機構開始制定嚴謹的法規規範,以便將治療風險降到最低。

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微生物基因體的產業發展

在過去幾年內,全球有許多生技公司涉足這個蓬勃發展的領域,近來更有許多發展微生物基因體的新創公司如雨後春筍般出現,研發許多相關的尖端技術。例如:Vedanta Biosciences , 為早期先驅者之一,這間公司主要由 PureTech Health 公司在 2010 年成立於波士頓,主要開發調節腸道微生物組的藥物。另一家上市公司 Synlogics ,開發治療發炎和代謝疾病的生物藥物,該公司與 Ginkgo Bioworks 合作開發微生物基因體治療方法,Ginkgo Bioworks 是一家開發基因工程微生物體,應用創新的療法治療各類疾病,目前 Synlogics 與 Ginkgo Bioworks 合作開發了用於治療苯丙酮尿症和高氨血症的活菌治療法。

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未來展望

調節腸道微生物菌叢可能是影響並改善人類健康的有效策略,特別是針對發炎及代謝疾病方面;然而,要了解每一種微生物菌叢的變異性與其特徵是極具挑戰的,需要更大規模研究與發展,才能充分了解腸道微生物與人類健康之間的關聯性,進一步擴展微生物基因體的應用。

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原文作者/ Rajaneesh K. Gopinath, Ph.D.

編譯/ Lucy


參考資料:

1.https://geneonline.news/en/2020/03/20/gearing-towards-a-microbiome-driven-therapy-for-fighting-inflammatory-diseases/

2.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29311119

3.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5388779/

4.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27383980

5.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28407481

6.https://www.americaninno.com/boston/guides-boston/guide-15-boston-microbiome-startups-to-watch/https://synbiobeta.com/living-medicines-engineering-the-microbiome/

7.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30836147

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