微生物基因体 ( Microbiome )治疗应用:调节肠内微生物菌丛以治疗发炎性疾病

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微生物基因体 ( Microbiome )

很多人不知道的一个惊人的数字- 在人体肠道中的细菌数量,约等于构成人体的所有细胞数量,这些在人体肠道中的数兆微生物,在过去十年来一直是被科学界热烈探究的议题。一个人身上的各种微生物总称为微生物丛 ( microbiota );而这些微生物的基因总称为微生物基因体 ( microbiome ),另外如饮食成分和抗生素等诸多因素,都会影响人类肠道的微生物组成。近来年随着研究工具的进步,特别是高通量定序的技术,大幅度帮助科学家对微生物基因体的组成和功能的研究,与此相关的研究主题也越来越广泛;有藉于此,美国国立卫生研究院 ( NIH ) 在 2008 年发起人类微生物组计画 ( Human Microbiome Project ,以归纳出完整的人类微生物组的基因特征,随着 DNA 定序费用的降低,要辨别不同的微生物的种类以及他们对于人类健康和疾病的影响,变得更加容易。

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肠道微生物丛 ( Microbiota ) 与发炎性疾病的关联性

肠道微生物丛在人体的免疫系统中参与重要的调节作用,且与许多发炎疾病相关,像是发炎性肠道疾病 ( IBD )、类风溼关节炎和气喘的患者,他们的肠道微生物丛组成与健康的人相比是不同的。因此,比较这些相异之处,在利用不同的微生物丛进行治疗,可作为对抗上述发炎疾病的新治疗方法。目前关于微生物丛如何调控及影响发炎疾病方面的研究,尤其是发炎相关的肠道疾病,已有相当大的进展,但是病患间的异质性 ( heterogeneity ) 仍是在临床研究中尚待进一步解决探讨的问题。

饮食习惯与肠道健康的关联性

许多研究显示,饮食改变也会进而改变肠道微生物丛的组成与功能,饮食中如果缺乏植物膳食纤维,并摄取含有大量的人工甜味剂、乳化剂等加工食品,都会对肠道微生物丛产生不好的影响且会增加代谢性疾病的罹患机率。当人类从以肉食为主的饮食转变为植物膳食纤维为主的饮食时,肠道微生物丛会产生快速的变化;由于每个人的肠道微生物丛组成不尽相同,因此即使当饮食习惯做特定改变,在每人身上所造成的影响也不尽相同。

调节肠道微生物丛的策略

调节肠道微生物丛最广泛常见的方法是使用对人体有益的益生菌 ( probiotics ) 活菌,而益菌助生质 ( prebiotics ) ,则是一种不易被消化的食品补充剂,可帮助对人体有益的特定益生菌的数量。在 20 世纪,微生物组治疗之父 Elie Metchnikoff 提出一个开创性的研究,即利用益生菌调节人体肠道微生物丛,使延缓衰老。但目前并没有直接的临床证据证明益生菌和益菌助生质对于治疗发炎疾病是有益的,有一些研究显示益生菌 ( 例如: VSL#3 ) 对于溃烂性结肠炎是有益的,但是也有研究无法证明其是有益的;同样的,对于克隆氏症 ( Crohn’s disease ) 而言,益生菌临床证据也很有限。此外,肠道微生物丛也可以使用窄谱抗生素 ( narrow spectrum antimicrobials ),除去不需要的菌种,以便调节肠道微生物的菌种种类。

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粪便微生物移植 ( Fecal Microbiota Transplant;FMT )

FMT 是最新的微生物组治疗法,涉及从健康捐赠者的粪便 ( 包含肠道微生物丛 ) 转移至病患体内。此疗法的优点在于, FMT 中含有的微生物在人体内的繁殖力高于益生菌中的微生物。FMT作为治疗发炎疾病的潜在性治疗策略已引起广泛的关注,且在治疗困难梭状杆菌 ( Clostridium difficile ) 的感染已获得不错的成效;但是FMT对于治疗发炎性肠道疾病的成效却没这么理想。此外,FMT 疗法还存有安全性的考量,主要原因是从捐赠者的粪便移置入病患身体前,必须筛检和去除在粪便里对人体有害、具有多重抗药性的细菌,由于近来有发生受赠者死亡案例,更使大众对此疗法感到不安,也促使相关机构开始制定严谨的法规规范,以便将治疗风险降到最低。

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微生物基因体的产业发展

在过去几年内,全球有许多生技公司涉足这个蓬勃发展的领域,近来更有许多发展微生物基因体的新创公司如雨后春笋般出现,研发许多相关的尖端技术。例如:Vedanta Biosciences , 为早期先驱者之一,这间公司主要由 PureTech Health 公司在 2010 年成立于波士顿,主要开发调节肠道微生物组的药物。另一家上市公司 Synlogics ,开发治疗发炎和代谢疾病的生物药物,该公司与 Ginkgo Bioworks 合作开发微生物基因体治疗方法,Ginkgo Bioworks 是一家开发基因工程微生物体,应用创新的疗法治疗各类疾病,目前 Synlogics 与 Ginkgo Bioworks 合作开发了用于治疗苯丙酮尿症和高氨血症的活菌治疗法。

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未来展望

调节肠道微生物菌丛可能是影响并改善人类健康的有效策略,特别是针对发炎及代谢疾病方面;然而,要了解每一种微生物菌丛的变异性与其特征是极具挑战的,需要更大规模研究与发展,才能充分了解肠道微生物与人类健康之间的关联性,进一步扩展微生物基因体的应用。

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原文作者/ Rajaneesh K. Gopinath, Ph.D.

编译/ Lucy


参考资料:

1.https://geneonline.news/en/2020/03/20/gearing-towards-a-microbiome-driven-therapy-for-fighting-inflammatory-diseases/

2.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29311119

3.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5388779/

4.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27383980

5.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28407481

6.https://www.americaninno.com/boston/guides-boston/guide-15-boston-microbiome-startups-to-watch/https://synbiobeta.com/living-medicines-engineering-the-microbiome/

7.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30836147

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