从汽车与航太材料到胞外体检测与基因治疗—李利教授专访

0

专心致意在美国俄亥俄州大学从 1982 年一路从事研究到现在,李利教授不仅在化工领域巩固根基,更带着丰富经验与探索的勇气,跨向生医材料的创新研究,从 1996 年开始探索生医工程,一直到引领跨系所合作的 11 年大型计画;他稳妥的步伐踏出了奈米高分子结构在生物研究上的应用价值,更在学术研究路上,结识了台湾志同道合的跨领域生物科技人才,王凯博士、黄奇英教授等人,透过玉山学者计画回到台湾与开启合作,将崭新而成熟的奈米芯片研究带回台湾,并将开发应用的使命交给更多青年学子。

跨足生医材料研究的契机与经过

李教授早先研究高分子与奈米材料,应用在汽车或是航天领域,俄亥俄州是工业研究的专家,生物相关领域则是在美国东西两岸较为盛行,但在 1990 年代加州政府赤字惨重,州内各大学教授们被迫减薪更甚删减研究经费,俄亥俄大学见机不可失从柏克莱、史丹佛等校大力挖角了数名优秀的生医研究人员,为日后俄大生医的研究发展奠定了良好的基础。从加州来到俄大的生医教授们,起初欲以半导体芯片原料 (如:硅) 作为生物芯片的材料,但后来他们发现生物芯片与电脑芯片的使用概念不全然相同。硅芯片半导体芯片是用在手机,电脑等产品中,昂贵且精细。但是生物芯片搭载检体,是医疗耗材、一次性产品,使用后需立即丢弃,两者考量大不相同。几位教授辗转找到了以高分子为研究主题的李教授,就此开始了微流体生物芯片 (microfluidic chip) 的合作,后又因美国推动新兴领域研究,李教授的传统材料研究如奈米碳管、石墨烯、航天与车用材料缩减比例到 20%,以生医材料研究为主要题目。并在 2004 年申请通过“将高分子材料应用于微奈米生物芯片”之大型研究计画,为期 11 年 (2004~2015年)。

每年大约有 300 万美元的经费的这项计画共有二十余位老师共同参与,领域横跨理学院、工学院、药学院与医学院,并广涉多项研究议题,包含可降解材料 3D 支架、组织工程、生物芯片检测、奈米级载体之药物释放等。

右一为黄奇英教授,右二为李利教授。

奈米生物芯片的研究与应用

2015 年后,李教授着眼在基因检测与治疗的新兴领域,利用血液中游离的循环肿瘤细胞 (circulating tumor cell, CTC) 追踪癌症的表现情形。但因为 CTC 的数量不多,误差偏大只适合作为定性标记使用。于此同时,李教授的团队发现另外一个细胞产物的应用性更高——细胞释放的奈米颗粒,血液中的胞外囊泡 (extracellular vesicles, EVs),像是 exosome,micro vesicle 等。因为 EVs 在血液中数量多,1 c.c.的血液检体里有 10 的 12 次方个以上,要定量完全不是问题,所以非常多人把 EVs 当作癌症早期侦测的生物标记 (biomarker),并搭配 CTC 一起检测。这些 EVs 正如同细胞与组织间的邮差,于血液中来回传送体内的沟通讯号,做细胞与细胞,组织与组织中的沟通。因此可以利用此特性,将它做成药物运送的载体,利用奈米生物技术精准地使受传导细胞 (transduced cell) 产生之胞外囊泡,包裹我们加工的 mRNA、miRNA 或 shRNA,更可于囊泡表面加上靶向分子使其产生靶向性,锁定目标。

在台湾阳明大学与中研院合作计画

细胞疗法现阶段有两个主要的缺点:第一,作为药物而言,产生的剂量太少而难以达到治疗效果;第二,治疗功能过于侷限。目前台湾常见的细胞疗法还是使用干细胞为主,例如注射干细胞治疗退化性关节炎。但人体的免疫反应会排斥外来物质,使外来细胞无法长久存活于体内,并且细胞的尺寸过大,让许多学者推测真正产生疗效的并非细胞本身,而是细胞分泌的胞外囊泡。有鉴于此,部分研究不使用干细胞,而是搜集干细胞培养基中的胞外囊泡作为治疗药物。而李教授在1月份 (2020年) 登上期刊《自然生物医学工程》 (Nature Biomedical Engineering) 封面的胞外囊泡研究,恰好将它的优点最大化。李教授表示,“我们研究的特色是至少十倍以上的胞外囊泡产量,并且可以设计胞外囊泡所包覆的核酸,miRNA,mRNA,siRNA,蛋白等,让胞外囊泡变得多功能。”再者,以胞外囊泡作为载体尚有其他优点,例如能够自由进出血脑屏障 (blood brain barrier, BBB) 不受限制;不如病毒载体可能产生潜在毒性;不会遭到人体排斥产生免疫反应。更可在囊泡表面加上胜肽 (peptide) 或单株抗体 (monoclonal antibody, mAb) 等靶向分子,来避免发生脱靶效应 (off-target effect)。

胞外体治疗的研究发展与困境

现阶段李教授在台湾的合作计画有两项重要目标:一,利用美国团队所建立的技术与经验,在台湾学术界重现并开发出相同的研究技术;二,将研究成果推广并应用于产业界。李教授在美国团队已成功研发以胞外囊泡作为基因治疗药物载体之相关技术,未来希望能借由合作,利用动物模型提升药物与治疗方法之成效,以便符合人体临床试验之标准。合作计画尚有两大发展方向:在癌症治疗方面,以胞外囊泡作为未来新一代的基因治疗药物,并搭配化疗用药、小分子药物与免疫疗法协同使用;在癌症检测方面,利用人体液态生物检体 (liquid biopsy) (如:血液、唾液、尿液) 中的胞外囊泡作为早期癌症侦测的生物标记,不但具有低侵入性之优点,更可提升准确性。利用癌症病患的胞外体可能夹带部分突变基因,来分析变异打造个别疗法,达到个人化与精准医学 (personalized & precision medicine) 的新境界。以现有的技术,整合检测和新疗法来达到个人化与精准医学固然是研究发展的好方向,然而在现实层面仍会面临到许多阻碍。其中一项难题是,目前精准医学的治疗产品开发与生产成本过于昂贵、利润过低、市场太小,导致绝大多数的药厂宁可生产便宜又贴近大众需求的用药,也不愿制造个人化产品;其二,动辄数百万美元的医疗花费将使一般病患难以负担。因此,倘若未来想让精准医学的使用与发展更为成熟,如何降低医疗成本、增加医疗可近性,也是一项亟待解决的重要课题。

致台湾年轻生医学者的建议——培养跨领域沟通的能力

“1996 年我甫从传统材料工程界转换跑道至生医材料领域,因为我原本是做汽车跟航天,跟生医真的差别十万八千里,但我现在身边团队里很多医学、生物背景的研究人员,我就向大家学习。你要愿意跨出自己的领域,不要觉得自己学化工就永远只研究化工。但也不要求样样都懂,却没有了自己专精的能力。”李利教授诚恳而殷切的建议著。在刚开始跨足生医工程研究时,身旁同事对于李教授跨出舒适圈的决定都惊讶不已。尽管时间已过了二十余年,目前李教授自谦对于生医研究仍处于摸索阶段,因此还有许多要努力学习之处。以自身转换领域的经验,李教授建议年轻学子欲朝前瞻性领域学习或发展,除了顾好目前所学 (本科) 外,不妨尝试学习其他领域的新知与技术,正所谓跨领域学习。领会其他领域的构通方式非常重要,教授分享先前和医生们合作奈米生物研究的经验,“跨领域研究题目很吸引人,但真的来了 10 个医生,里面有一半都没办法沟通,因为彼此领域相差太远,就算真的能够沟通,对于研究目标和方向也往往都有很大出入。所以能够理解两边领域的差距,顺利沟通是很重要的。”

李教授也表示自己近年观察到台湾大环境明显的转变,例如少子化严重、薪资冻涨、高学历者就业市场萎缩、产业无法升级转型等,使得年轻人攻读博士班、投入尖端产业工作的人数逐年下滑。出国研读博士班的台湾学生也逐渐减少,台湾的学生资质优秀却缺乏能够长期培育的环境和动机,不管是跨领域或是顶尖学术研究的人才都短少,这对台湾未来产业的发展影响非常大,期盼政府及相关单位能够构筑出培育人才的摇篮,让大环境能够支撑跨领域人才的成长。

采访、撰文 / Thomas Huang、Ella Chen、Ray Jhang

审稿 / Thomas Huang

©www.geneonline.news. All rights reserved. 基因线上版权所有 未经授权不得转载。合作请联系:[email protected]