腫瘤突變負荷量(TMB)低卻對免疫療法反應佳!這 2 個因子扮演關鍵角色!

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腫瘤突變負荷量(tumor mutational burden, TMB)是指在腫瘤的基因外顯子編碼區的每一兆鹼基中,發生置換和插入/缺失突變(非同義突變)的總數。由過去研究和臨床試驗(如 CheckMate-026、CheckMate-032,CheckMate-227 等)得知,高度 TMB 的腫瘤(主要以非小細胞肺癌 (NSCLC) 和黑色素瘤為主)對免疫檢查點抑制劑(PD-1 抗體 Opdivo (nivolumab) 或/和 CTLA-4 抗體 Yervoy (ipilimumab))反應愈佳。 因為有新抗原可用於重新活化的 T 細胞標靶,而低 TMB 的腫瘤對免疫檢查點的臨床反應低。

近日,由德州大學 MD Anderson 癌症中心的研究團隊所進行的第 2 期臨床試驗發現,儘管去勢療法無效轉移性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC)的 TMB 很低,但免疫檢查點抑制劑 ipilimumab 仍可促進 T 細胞對腫瘤新抗原的反應,並且延長患者的生存期。另外,他們更進一步指出,T 細胞密度和干擾素 γ (interferon-γ)訊息傳遞為該亞群的生物標記。相關結果刊登於《Science Translational Medicine》。

與黑色素瘤和 NSCLC 相比,前列腺癌的 TMB 和突變新抗原的頻率較低。在一個較大型的第 3 期臨床試驗中,檢查點抑製劑對一小群 mCRPC 患者對有良好的治療效果。因此,該研究團隊去探討 mCRPC 與免疫檢查點抑制劑之間的關係,以確定 ipilimumab 是否可以在 TMB 低的腫瘤中引發抗原特異性 T 細胞反應。

他們招募 30 例 mCRPC患者。其中 29 例至少接受一劑 ipilimumab 的治療,並可納入最終分析。首次治療後的追蹤時間中位數為 45.5 個月。在所有患者中,根據影像學檢查的無惡化生存期(progression-free survival, PFS)中位數為 3 個月,整體生存期(overall survival, OS)中位數為 24.3 個月。8 例患者(28%)出現 3 級毒性反應,其中最常見的是皮膚炎和腹瀉,沒有患者出現過 4 級或 5 級毒性反應。

接著,他們依據患者的 PFS 和 OS 分為「良好」和「不利」二組。前者包含 9 例 PFS 大於 6 個月且 OS 大於 1 年的患者。後者包含 10 例 PFS 小於 6 個月且 OS 小於 1 年的患者。在收案時,「良好」組中有 6 名(67%)患者還活著,OS 在 33 到 54 個月之間;「不利」組中的10名患者全部都死於疾病,OS 為 0.6 到 10.3 個月之間。另外,在「良好」組的腫瘤中具有更高的記憶 T 細胞密度和細胞毒性,以及 IFN-γ 訊息傳遞的表現增加。

此外,他們更發現,從「良好」組分離出的 T 細胞能夠辨識和因應腫瘤中存在的新抗原,而「不利」組的 T 細胞似乎沒有相同的反應。

該研究作者 Padmanee Sharma 醫學博士提到:「根據其的研究結果顯示,抗 CTLA-4 免疫檢查點療法值得進一步研究,以開發可改善轉移性前列腺癌患者生存率的治療策略。」另外,他們也正在規劃在更大規模且多機構的研究中來深入研究腫瘤 TMB 與免疫檢查點抑制劑的關係,以驗證當前試驗的結果。

延伸閱讀:預測免疫治療後的存活率! 腫瘤突變負荷量(TMB)可望成為新藥試驗新指標

參考資料:
1. Subudhi SK, et al. Sci Transl Med 2020; DOI: 10.1126/scitranslmed.eaaz3577.
2. https://www.newswise.com/articles/immunotherapy-effective-in-metastatic-prostate-cancers-with-specific-markers-of-immune-activation

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