HIV 的命運竟由這 1 核苷掌控!愛滋病藥物開發有了新方向

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近日,《Science》一篇研究指出,HIV-1 RNA 中的單一核苷的差異改變其 RNA 的結構和功能,並且證明此區域是高度保守的,也就是其突變率低於其他位置。因此,理論上,未來標靶該區域的藥物可能更有效,也意味著可能僅需一種藥物就足以對抗愛滋病。同時,它可能有更少的副作用,可提供患者更多的治療選擇。

該研究由馬里蘭大學-巴爾的摩分校(University of Maryland-Baltimore County, UMBC)的 Michael Summers 教授所率領的研究團隊進行。他們指出,HIV-1 異質轉錄起始位點能產生 5′-端帽 RNA(5′-capped RNA),分別為 1 ‘、2 ‘ 或 3 ‘鳥嘌呤核苷(guanosine)(Cap1G、Cap2G、Cap3G),它們可能被用於包裝 Cap1G,或作為轉譯 mRNA 保留在細胞中(Cap2G、Cap3G)。另外,HIV-1 RNA 的轉錄本(transcripts)能經由剪接並且轉譯成病毒蛋白,或者包裝成新的病毒體作為後代基因體,該路徑是否運行取決於轉錄本的 5′ 端(1G)是否包含一個鳥嘌呤核苷,而不是 2 個或 3 個(2G 或 3G)。

為了解 5’-鳥嘌呤核苷數目如何影響 HIV-1 RNA 的命運,該研究團隊使用重氫編輯核磁共振(deuterium-edited nuclear magnetic resonance)來分析端帽 HIV-1 指引 RNA 的結構。結果顯示,Cap1G 轉錄本採用二聚體的多夾結構,能夠隔離 cap,抑制與真核轉譯起始因子 4E(eukaryotic translation initiation factor 4E)的交互作用,並能抵抗脫帽作用;Cap2G 和 Cap3G 轉錄本採用另一種結構,具有細長的中心螺旋、暴露的剪接供體殘基和可接近的 cap。另外,以 G-C 鹼基對的能量實現的廣泛重構,解釋單一 5 ‘ -鳥嘌呤核苷如何改變近 9 千鹼基對的 HIV-1 的功能。

該研究不僅打開病毒研究和藥物開發的新視野,另一作者 Issac Chaudry 博士更提到,可能會有一些哺乳動物的基因會以類似的方式運作,並且整個機制可能也適用於人類基因。本研究的結果可以為 RNA 生物學提供全新的視野。

延伸閱讀:一個基因突變,可讓人對愛滋病完全免疫?

參考資料:
1. Science; 24 Apr 2020: Vol. 368, Issue 6489, pp. 413-417.DOI: 10.1126/science.aaz7959
2. https://news.umbc.edu/umbc-team-makes-breakthrough-discovery-in-hiv-research-opening-path-to-new-better-therapies/

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