2020 AACR 開幕精華(上):乳癌、黑色素瘤治療最新臨床數據

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歷史上首次 AACR 虛擬線上大會,開幕會議精華集結

鑑於目前席捲全球的 COVID-19 疫情,本月初,美國癌症研究學會 (American Association for Cancer Research, AACR) 宣布,他們有史以來第一次將 2020 年的年度大會改為線上虛擬會議,並分為 I 和 II 兩部份。虛擬會議的第一部分是免費的,於 2020 年 4 月 27 日和 28 日舉行,基因線上全球團隊為廣大的讀者們提供第一手即時報導,以下是今年 AACR 年會第一天開幕會議中的重要集結,聚焦於 4 項組合療法方法的研究結果。

1. AstraZeneca 的 Imfinzi、Lynparza 聯合治療的療效結果顯示可改善 HER2 陰性乳腺癌患者

臨床二期試驗 I-SPY2,目的在確認新輔助治療藥物與新型藥物的組合,在用於治療不同類型的乳腺癌的療效,並藉以發展精準化醫學的治療方案。該臨床試驗的數據顯示,與單純化療相比,將免疫檢查點抑制劑 Imfinzi (durvalumab) 和 PARP 抑制劑 Lynparza (olaparib) 與臨床標準用藥的新輔助化療藥紫杉醇(三種統稱為 DOP)的聯合治療方式,可顯著達到高危險群、HER2 陰性的 II/III 期乳腺癌病程的女性患者的病理完全緩解率(pathologic complete response rate, PCR),這項臨床試驗結果由耶魯大學醫學教授暨乳腺癌研究主任 Lajos Pusztai 發表在第一天的開幕線上會議。

Imfinzi 之前已被 FDA 批准用於治療膀胱癌和肺癌,且正在進行的早期試驗的探索性分析結果顯示,其作為轉移性乳腺癌的單一用藥治療結果有顯著的療效,若聯合免疫治療和分子標靶治療轉移性乳腺癌,其產生的協同治療效果有明顯一致的趨勢。此試驗設計是以 anti-PD-L1 抗體與 PARP 抑制劑聯合使用, PARP 的抑制作用會破壞癌細胞的 DNA 修復途徑,導致突變增加。高腫瘤新生抗原負荷 (Tumor Neoantigen Burden, TNB) 會進一步活化 STING 路徑,可促進免疫反應。此外,已知 PARP 抑制劑可增加乳腺癌中 PD-L1 的表達,結合這兩類抑制劑的早期試驗顯示了具有潛力的數據結果。

DOP 治療組中的所有 73 名患者每四周均給予三劑各 1500 mg 的 durvalumab、 每天兩次各100mg 的 olaparib,持續給藥 1至 11 週;及每週一次給予紫杉醇 80 mg / m2,持續給藥 12 週。然後進行四個週期的阿黴素/環磷酰胺 ( doxorubicin/cyclophosphamide, AC ) 治療;與單獨化療相比,接受 DOP 治療方案的患者在三個生物標誌物分組中表現出顯著的病理完全緩解( PCR )改善,數據分別為 HER2 陰性 (22% vs. 37%)、HER2 陰性/ER 陽性 ( 14% vs. 28%) 和三陰性乳腺癌 (27% vs. 47 %) ;此外,並沒有顯示未預期嚴藥品不良反應,其出現的藥物不良反應與已知的副作用一致。

2. 羅氏藥廠的 Tecentriq 與 BRAFi 和 MEKi 聯合治療 BRAF V600 陽性晚期黑色素瘤的正面臨床數據結果

BRAF 抑制劑(BRAFi)是常用的晚期黑色素瘤的治療藥物,其作用的目標標靶為 BRAF 基因突變的細胞,包括常見的 V600E 突變。 Zelboraf (vemurafenib),是第一個批准用於該適應症的 BRAFi。聯合使用 BRAFi 和 MEK 抑制劑(MEKi)治療,可提高 BRAF V600 陽性晚期黑色素瘤患者的總體反應率 (overall response rates, ORR) ,但由於腫瘤獲得耐藥性 (acquired resistance) 的因素,只有出現短暫的效果。相較之下,雖然免疫檢查點抑制劑療法表現出較低的總體反應率,但療效較長久;此外,臨床前數據表示,BRAFi 和 MEKi 的聯合治療方式,可使 T 細胞進入腫瘤內、減少抑制細胞,並增加黑色素瘤抗原的表現量。因此,免疫檢查點抑制劑與 BRAFi 和 MEKi 聯合應用於治療晚期黑色素瘤的治療方式引起了廣泛關注。

2019 年 12 月,Roche 藥廠宣布開始進行 IMspire150 的臨床試驗,該試驗評估了 Tecentriq (atezolizumab) 聯合 Cotellic (MEKi) 和 Zelboraf (BRAFi) 的治療方案,對於在未經治療、BRAF V600 突變的晚期黑色素瘤患者的無惡化生存期 (Progression Free Survival, PFS) 達到了主要試驗指標。在開幕會議上,該研究的主要研究主持人,同時也是墨爾本 Peter MacCallum 癌症中心的黑色素瘤和皮膚癌治療計劃的 Grant McArthur 教授闡述了此臨床試驗的結果。

臨床數據顯示,與安慰劑加 Cotellic 和 Zelboraf 的試驗組別相比,Tecentriq 組合治療的試驗組別有較長的持續性反應率 (durable response rate,DRR),並降低了疾病惡化或死亡的風險,顯著改善了 PFS 分別為 15.1個月和 10.6 個月;值得注意的現象是,在隨機分配追蹤研究的六個月後結果顯示,兩組的 PFS 沒有顯著差異;然而,在到達 12 個月之時,藥物組 54 % 的患者無進展,安慰劑組 45.1 % 的患者無進展,這些差異一直維持到 18 個月及其之後,雖然兩個組別的客觀反應率 (objective response rates) 相似,但 Tecentriq 試驗組延長了反應持續時間的中位數,分別為 21 個月 vs. 12.6 個月。此外,聯合用藥的治療方案具有良好的藥物耐受性,且其安全性觀察結果與已知情況基本一致。

延伸閱讀:Libtayo 治療 NSCLC 三期試驗 OS 表現佳!可望衝擊 Keytruda、Tecentriq 免疫治療市場?

撰文/Rajaneesh K. Gopinath, Ph.D.

References
1. https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9045/presentation/10593
2. https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9045/presentation/10594
3. https://geneonline.news/en/2020/04/27/aacr-2020-conference-opening-clinical-plenary-highlights/

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