2020 AACR 開幕精華(下): BRAFi 和 METi 聯合改善黑色素瘤 PFS、荷爾蒙藥物結合PD-L1抗體治療前列腺癌失敗?

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前文提到 AACR 開幕分享最新的聯合治療數據,包含 AstraZeneca 的 Imfinzi、Lynparza 聯合治療的療效結果顯示可改善 HER2 陰性乳腺癌患者,以及 Tecentriq 與 BRAFi 和 MEKi 聯合治療 BRAF V600 陽性晚期黑色素瘤的正面臨床數據結果。本篇將持續介紹另外二種聯合治療癌症的最新臨床數據。

持續給藥 BRAFi 和 METi 可改善 BRAF 突變的黑色素瘤的疾病無惡化存活期 (PFS)

由於腫瘤獲得耐藥性因素,致使 BRAFi 和 MEKi 組合治療黑色素瘤患者僅有短暫的療效;臨床前數據顯示,以間歇性給藥的方式可以延遲腫瘤獲得耐藥性的發生;有鑑於此,研究人員設計了一項名為 S1320 的隨機二期臨床試驗,目的在確認 BRAFi 和 MEKi 的間歇給藥方式相較於連續給藥,是否能改善 BRAF V600E/K 突變的晚期黑色素瘤患者的預後結果。

擔任主要試驗主持人的加州大學舊金山分校的 Alain P. Algazi 博士說明了該研究的結果,此試驗共有 242 名患者接受了連續 8 週的兩種抑制劑藥物組合的連續給藥治療;隨後,206 名沒有疾病進展的患者被隨機分為兩組,分別接受連續給藥 (105 名) 或間歇性給藥 (101 名) 的兩種治療方式,週期為給藥 3 週後停藥,第 5 週在開始給藥的方式進行。試驗顯示與臨床前的預期相反的結果,間歇性給藥組的PFS 中位數僅為 5.5 個月,而連續用藥組為 9.0 個月 (P = 0.064)。在隨後兩年的中位數追縱研究結果顯示,兩組之間的總生存期沒有顯著差異 (兩組的整體存活期中位數 = 29.2 個月,P = 0.93)。

專家們對於此試驗結果的推斷為,可能是由於 MEKi 的有較長的 4 天半衰期; Algazi 博士進一步解釋,臨床前數據顯示,要想有效地殺死具耐藥性的腫瘤細胞,必須迅速降低藥物濃度,才能獲得有效的腫瘤殺傷力。但 MEKi 較長的半衰期可能無法達到這種作用,這可能是由於間歇性給藥組中藥物曝露量太低,或者是存在 MAP 激活酶機制以外的耐藥途徑。

IMbassador250 第三期臨床試驗宣告失敗:抗癌藥物 Tecentriq 與 Xtandi 合併治療無法有效延長轉移性荷爾蒙抗性前列腺癌患者的整體存活期 (OS)

Xtandi (enzalutamide) 為一種雄激素受體促效劑,美國 FDA 在 2012 年核准用於治療轉移性荷爾蒙抗性前列腺癌 (metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC) ,不久後又批准擴增了治療適應症,包括非轉移性荷爾蒙抗性前列腺癌 (non-metastatic castration-resistant prostate cancer, CRPC) 與轉移性荷爾蒙敏感性前列腺癌 (metastatic castration-sensitive prostate cancer, mCSPC)。

此外,Roche 為測試旗下抗癌藥物 Tecentriq (Atezolizumab) 合併使用 Xtandi 的治療方式,是否對於 mCRPC 患者是否具有額外療效並驗證其設計假設,因此展開一項名為 IMbassador250 的三期臨床試驗。Tecentriq 為一種免疫檢查點抑制劑的抗癌藥物,可加強干擾素 ɣ (interferon gamma, IFNɣ) 的訊息傳遞,並增加癌細胞對於免疫媒介細胞 (immune-mediated cell) 之敏感度;然而,令人遺憾的是,此次試驗結果並未達 Roche 之預期結果。

Dana-Farber 癌症研究所的醫學腫瘤學家,同時也在哈佛大學醫學院擔任醫學教授的 Christopher J. Sweeney 博士解釋了這項失敗的 IMbassador250 三期臨床試驗的數據,該試驗評估了 Tecentriq、Xtandi 合併治療 mCRPC 患者的安全性和療效。總共有 759 名未接受過治療的患者被 1 : 1 隨機分配到合併治療組 (n = 379),給藥週期為每三週服用 1200 mg 的 Tecentriq 和每天服用 160 mg 的 Xtandi ,或單獨用藥組 (n = 380),給藥方式為每天服用 160 mg 的 Xtandi ;結果顯示兩組之間的主要指標總生存期沒有顯著差異 (整體存活期中位數為 16.6 個月 vs. 15.2 個月),因此需要提前終止此臨床研究。

延伸閱讀:2020 AACR 開幕精華(上):乳癌、黑色素瘤治療最新臨床數據

參考資料:
1. https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9045/presentation/10595
2. https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9045/presentation/10596

撰文/Rajaneesh K. Gopinath, Ph.D.

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