改變腫瘤微環境和人體的微生物群輔助免疫療法!- 2020 AACR 精選特輯

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長期以來癌症治療不離化學和標靶藥物,然而癌細胞也聰明地發展對應的抗藥機制,迫使科學家研究更多新的抗癌策略。近來免疫檢查點抑制劑 (immune checkpoint protein inhibitors) 和嵌合抗原受體 T 細胞療法 (Chimeric antigen receptor T-cell therapy;CAR-T免疫療法) 等免疫治療脫穎而出逐漸成熟,兩者皆運用患者免疫系統對抗癌症 [1]。腸道微生物群 (gut microbiome) 和個人化醫療 (personalized medicine) 的新發展也在今年 AACR 會議中作為討論主題,被推廣為免疫檢查點抑制劑和 CAR-T 療法的潛在輔助。

『漿果』可以作為免疫檢查點抑制劑療法中極具潛力的佐劑?

文獻證明癌細胞會提高免疫檢查點蛋白的作用值 (threshold),以此逃避宿主的免疫系統攻擊,並降低患者的免疫反應,因此免疫檢查點抑制劑被廣泛用於治療癌症。

研究顯示,對免疫檢查點抑制治療反應良好的病患腸道微生物群中,有大量 Akkermansia muciniphila Ruminococcus 存在,這意味著腸道微生物群可能和免疫系統有互相調節的作用。另外有研究也顯示一種富含多酚的漿果—卡姆果 (Myrciaria dubia) 能改善腸道微生物群的組成同時調節發炎反應,進一步證實推測。

蒙特利爾大學 Bertrand Routy 博士的研究團隊使用老鼠實驗模型來驗證,是否卡姆果可誘使腸道微生物群提高抗 PD-1 免疫檢查點抑制劑的療效。研究人員使具有 PD-1 敏感性和抗性的兩組老鼠服用漿果萃取物後,進行抗 PD-1 治療;之後再使用16S rRNA 序列定序和流式細胞儀來偵測腸道微生物群的免疫系統的改變。

此研究指出口服卡姆果確實在兩種老鼠實驗模型中皆可以大幅改善抗 PD-1 治療的效果。此外16S rRNA 定序更顯示出此漿果的萃取物可以增加腸道微生物組的多樣性、增加毒殺 T 細胞的數量,進而改善整體免疫反應。此外口服卡姆果也會增加 A.muciniphila Ruminococcus 的表現量,與加強 PD-1 療法的功效有相關性。後續該研究團隊更分離出了卡姆果中具抗腫瘤的生物活性成分。綜合上述研結果,研究成員之一的 Messaoudene 博士建議補充來自漿果的生物活性物質和腸道微生物 Ruminococcus 作為抗 PD-1 療法的輔助治療 [2]。

重塑組織微環境可以增強免疫療法功效

腫瘤微環境在癌症進展中扮演極重要的角色。腫瘤微環境由血管分布、異質性腫瘤群、浸潤和駐留的宿主細胞、分泌素和細胞外基質所共同組成。癌細胞可以藉由腫瘤微環境逃避藥物的作用,並對各種療法產生抗藥性。改變腫瘤微環境可以使免疫細胞更容易對抗癌症是近來活躍的研究範疇,但科學家對於腫瘤基質如何塑造適合免疫作用的發炎性微環境尚不清楚。

美國加州大學聖地牙哥分校 Fotis Asimakopoulos 博士的研究團隊嘗試了解多功能蛋白聚醣 (versican;VCAN) 和硫酸軟骨素基質 (chondroitin sulphate matrix) 如何調節腫瘤微環境及其在免疫療法中扮演的角色。VCAN 經過蛋白水解切割會釋放出具生物活性的 versikine 片段,在體外試驗中 versikine 會誘使 IRF-8 調控的骨髓細胞浸潤、Baft3 調控的樹突細胞成熟與移動。

將乳癌細胞和表現 versikine 的細胞株植入老鼠體內,等到腫瘤成長到1000 mm³ 時將其收集,再使用流式細胞儀分析免疫細胞在腫瘤微環境中的狀況。結果顯示表現 versikine 的腫瘤為環境中會富含樹突細胞,而浸潤腫瘤的單核球表現量沒有明顯變化。

干擾素基因刺激蛋白 (Stimulator of interferon genes;STING) 促進劑治療法近來常被使用於誘發免疫細胞產生細胞毒性因子,像是介白素 (interleukins) 和干擾素 (interferons) 來殺死癌細胞。 當 versikine 與 STING 促進劑一起注射入腫瘤作為聯合治療時,會發現腫瘤的生長被大大抑制。

增加的毒殺性T細胞和腫瘤細胞的壞死顯示改變腫瘤基質在免疫治療中扮演重要角色。作者總結,「 versikine 和 STING 促進劑相同,可作為搭配免疫治療的潛力輔助療法,促進免疫細胞更容易進入腫瘤微環境中。」

腸道微生物群可作為免疫檢查點抑制療法的毒性指標

免疫檢查點抑制劑的快速發展改變了癌症治療領域,然而抗藥性或免疫相關副作用產生的毒性往往導致治療失敗。宿主的微生物群已被證明可以調節生理性的發炎反應與免疫相關副作用,顯示其與免疫檢查點抑制有著相關聯性。

來自雪梨大學的 Long 博士和其同事對 38 位患有第三期黑色素瘤的病患進行前導性治療,施予抗 PD-1 和抗 CTLA4 的免疫檢查點抑制劑,之後進行糞便微生物群基因序列分析,並以質譜流式細胞儀分析免疫細胞群的分布。機器學習技術被用來了解微生物群的特性,以預測免疫檢查點抑制療法的反應成效。

該研究試驗中 6 位病患對治療沒有產生反應,11 位病患產生不良免疫反應,並且在開始治療前其腸道微生物群的多樣性就偏低。擁有較低微生物群多樣性的病患血液中,其作用性、記憶性 CD4 T 細胞、記憶性 CD8 T 細胞和循環性自然殺手細胞數量皆會增加。

最後,對此治療有良好反應的病患,其腸道中瘤胃球菌科 (Ruminococcaceae) 和產甲烷古菌科 (methanogenic archaea) 數量較高,這兩種細菌皆與提高免疫檢查點抑制劑療法的療效有關。這些病患同時擁有豐富的丁酸鹽 (butyrate),可能降低免疫相關副作用。綜合上述,患者腸道的微生物群多樣性可以用來預測免疫檢查點抑制劑治療效果,與相關副作用程度 [4]。

延伸閱讀:免疫治療在臨床試驗上的最新重要成果 -2020 AACR 大會專題報導

文/ T. Chakraborty

翻譯/ Lucy

編輯/ Ray

參考資料:

  1. https://www.cancer.gov/about-cancer/understanding/statistics
  2. https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9045/presentation/10583
  3. https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9045/presentation/10586
  4. https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9045/presentation/10587
  5. https://geneonline.news/en/2020/05/07/aacr-2020-modifications-in-tumor-microenvironment-and-host-microbiome-a-potential-therapeutic-strategy-for-immunotherapy/

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