改变肿瘤微环境和人体的微生物群辅助免疫疗法!- 2020 AACR 精选特辑

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长期以来癌症治疗不离化学和标靶药物,然而癌细胞也聪明地发展对应的抗药机制,迫使科学家研究更多新的抗癌策略。近来免疫检查点抑制剂 (immune checkpoint protein inhibitors) 和嵌合抗原受体 T 细胞疗法 (Chimeric antigen receptor T-cell therapy;CAR-T免疫疗法) 等免疫治疗脱颖而出逐渐成熟,两者皆运用患者免疫系统对抗癌症 [1]。肠道微生物群 (gut microbiome) 和个人化医疗 (personalized medicine) 的新发展也在今年 AACR 会议中作为讨论主题,被推广为免疫检查点抑制剂和 CAR-T 疗法的潜在辅助。

‘浆果’可以作为免疫检查点抑制剂疗法中极具潜力的佐剂?

文献证明癌细胞会提高免疫检查点蛋白的作用值 (threshold),以此逃避宿主的免疫系统攻击,并降低患者的免疫反应,因此免疫检查点抑制剂被广泛用于治疗癌症。

研究显示,对免疫检查点抑制治疗反应良好的病患肠道微生物群中,有大量 Akkermansia muciniphila Ruminococcus 存在,这意味着肠道微生物群可能和免疫系统有互相调节的作用。另外有研究也显示一种富含多酚的浆果—卡姆果 (Myrciaria dubia) 能改善肠道微生物群的组成同时调节发炎反应,进一步证实推测。

蒙特利尔大学 Bertrand Routy 博士的研究团队使用老鼠实验模型来验证,是否卡姆果可诱使肠道微生物群提高抗 PD-1 免疫检查点抑制剂的疗效。研究人员使具有 PD-1 敏感性和抗性的两组老鼠服用浆果萃取物后,进行抗 PD-1 治疗;之后再使用16S rRNA 序列定序和流式细胞仪来侦测肠道微生物群的免疫系统的改变。

此研究指出口服卡姆果确实在两种老鼠实验模型中皆可以大幅改善抗 PD-1 治疗的效果。此外16S rRNA 定序更显示出此浆果的萃取物可以增加肠道微生物组的多样性、增加毒杀 T 细胞的数量,进而改善整体免疫反应。此外口服卡姆果也会增加 A.muciniphila Ruminococcus 的表现量,与加强 PD-1 疗法的功效有相关性。后续该研究团队更分离出了卡姆果中具抗肿瘤的生物活性成分。综合上述研结果,研究成员之一的 Messaoudene 博士建议补充来自浆果的生物活性物质和肠道微生物 Ruminococcus 作为抗 PD-1 疗法的辅助治疗 [2]。

重塑组织微环境可以增强免疫疗法功效

肿瘤微环境在癌症进展中扮演极重要的角色。肿瘤微环境由血管分布、异质性肿瘤群、浸润和驻留的宿主细胞、分泌素和细胞外基质所共同组成。癌细胞可以借由肿瘤微环境逃避药物的作用,并对各种疗法产生抗药性。改变肿瘤微环境可以使免疫细胞更容易对抗癌症是近来活跃的研究范畴,但科学家对于肿瘤基质如何塑造适合免疫作用的发炎性微环境尚不清楚。

美国加州大学圣地牙哥分校 Fotis Asimakopoulos 博士的研究团队尝试了解多功能蛋白聚糖 (versican;VCAN) 和硫酸软骨素基质 (chondroitin sulphate matrix) 如何调节肿瘤微环境及其在免疫疗法中扮演的角色。VCAN 经过蛋白水解切割会释放出具生物活性的 versikine 片段,在体外试验中 versikine 会诱使 IRF-8 调控的骨髓细胞浸润、Baft3 调控的树突细胞成熟与移动。

将乳癌细胞和表现 versikine 的细胞株植入老鼠体内,等到肿瘤成长到1000 mm³ 时将其收集,再使用流式细胞仪分析免疫细胞在肿瘤微环境中的状况。结果显示表现 versikine 的肿瘤为环境中会富含树突细胞,而浸润肿瘤的单核球表现量没有明显变化。

干扰素基因刺激蛋白 (Stimulator of interferon genes;STING) 促进剂治疗法近来常被使用于诱发免疫细胞产生细胞毒性因子,像是介白素 (interleukins) 和干扰素 (interferons) 来杀死癌细胞。 当 versikine 与 STING 促进剂一起注射入肿瘤作为联合治疗时,会发现肿瘤的生长被大大抑制。

增加的毒杀性T细胞和肿瘤细胞的坏死显示改变肿瘤基质在免疫治疗中扮演重要角色。作者总结,“ versikine 和 STING 促进剂相同,可作为搭配免疫治疗的潜力辅助疗法,促进免疫细胞更容易进入肿瘤微环境中。”

肠道微生物群可作为免疫检查点抑制疗法的毒性指标

免疫检查点抑制剂的快速发展改变了癌症治疗领域,然而抗药性或免疫相关副作用产生的毒性往往导致治疗失败。宿主的微生物群已被证明可以调节生理性的发炎反应与免疫相关副作用,显示其与免疫检查点抑制有着相关联性。

来自雪梨大学的 Long 博士和其同事对 38 位患有第三期黑色素瘤的病患进行前导性治疗,施予抗 PD-1 和抗 CTLA4 的免疫检查点抑制剂,之后进行粪便微生物群基因序列分析,并以质谱流式细胞仪分析免疫细胞群的分布。机器学习技术被用来了解微生物群的特性,以预测免疫检查点抑制疗法的反应成效。

该研究试验中 6 位病患对治疗没有产生反应,11 位病患产生不良免疫反应,并且在开始治疗前其肠道微生物群的多样性就偏低。拥有较低微生物群多样性的病患血液中,其作用性、记忆性 CD4 T 细胞、记忆性 CD8 T 细胞和循环性自然杀手细胞数量皆会增加。

最后,对此治疗有良好反应的病患,其肠道中瘤胃球菌科 (Ruminococcaceae) 和产甲烷古菌科 (methanogenic archaea) 数量较高,这两种细菌皆与提高免疫检查点抑制剂疗法的疗效有关。这些病患同时拥有丰富的丁酸盐 (butyrate),可能降低免疫相关副作用。综合上述,患者肠道的微生物群多样性可以用来预测免疫检查点抑制剂治疗效果,与相关副作用程度 [4]。

延伸阅读:免疫治疗在临床试验上的最新重要成果 -2020 AACR 大会专题报导

文/ T. Chakraborty

翻译/ Lucy

编辑/ Ray

参考资料:

  1. https://www.cancer.gov/about-cancer/understanding/statistics
  2. https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9045/presentation/10583
  3. https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9045/presentation/10586
  4. https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9045/presentation/10587
  5. https://geneonline.news/en/2020/05/07/aacr-2020-modifications-in-tumor-microenvironment-and-host-microbiome-a-potential-therapeutic-strategy-for-immunotherapy/

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