找到舊藥新用的新冠病毒潛力新治療 :抗病毒藥物 & 症狀治療

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當全球籠罩在新冠病毒的襲擊中,越來越多人試圖了解是否有可行療法、療法的安全與有效性及如何能普及。但在解決這個複雜的問題前,許多注意事項與差異點需要先一步被釐清。

臨床病程與標準照護

根據美國疾病管制與預防中心報告,感染 SARS-CoV-2 的病患ˋ可能出現的臨床表徵從無症狀、輕微症狀 (咳嗽、呼吸短促、發燒)、中重度伴隨併發症狀 (低血氧、肺炎) 到需要住院治療以及各種不同程度的醫護輔助,像是補充氧氣或是機械性呼吸支持等程度都有 [1]。

目前的標準護理程序可能根據病患的臨床症狀、檢測為陽性後的病程進展天數,以及其他超出人為控制的因素而有所不同。同樣值得關注的是即便全球目前有數百項臨床試驗中正在確認非常多全新的或是老藥新用的療法,目前也尚未有 FDA 核准的 COVID-19 或相關症狀的治療藥物。

以下我們列舉數項正在進行臨床試驗的老藥新用 COVID-19 藥物 (到 2020 年 4 月結束前,進行到臨床第 2 或 3 期試驗)。我們將這些藥物按照治療形式分為:針對症狀治療藥物、抑制病毒生長 (抗病毒藥物)。

1. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/communication/guidance-list.html

抗病毒藥物:

Remdesivir

Gilead 公司的 remdesivir 是一項原先研發來對抗 Ebola 病毒的廣泛性的抗病毒藥劑,當這項單氨基磷酯質 (腺嘌呤核苷的結構類似物) 準藥品被代謝,機會結合到新生成的 RNA 鏈中阻斷 RNA 聚合酶 (RNA-dependent RNA polymerase, RdRp) 的作用,讓 RNA 的複製中止。雖然這項預備藥物尚未展現出其他抗 Ebola 藥物一樣的有效性,但在人體中的安全性卻是已經被驗證無虞的。此外 remdesivir 被發現能夠抑制 SARS-CoV, MERS-CoV及蝙蝠相關的冠狀病毒株 [2],近來更在恩慈療法 [3] 的開放式臨床試驗中展現出對 COVID-19 病患症狀具有療效。

目前共有 8 個登記使用 remdesivir 的臨床試驗,第1 個在美國的隨機有對照組試驗正在測試Gilead藥廠的 remdesivir 和安慰劑在病患身上施用的療效差異,這項試驗由美國國家過敏和傳染病研究所 (National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIAID) [6] 執行中。還有另外兩項試驗正在評估remdesivir的療效與標準護理程序對於中度 [8] 與重度 [7] 症狀患者的差異。

第一項由 NIAID 執行的試驗結果剛剛出爐 [9],在初步目標 (康復所需時間) 施用 remdesivir 治療的患者耗時較安慰劑組快了 31%,並有較高的存活效益 (survival benefit)。此外 Gilead 在不久前也釋出新聞稿宣布另一項 remdesivir 臨床實驗的數據,說明在重症 COVID-19 身上施用 5 天療程與 10 天療程的臨床效益是相似的,Gilead 公司表示這樣縮短療程的結果顯示了更多病患能夠得到足夠且即時的藥物協助。

第 2 項臨床試驗是針對中度症狀的新冠病毒感染者,整體數據預計會在2020 年 5 月底完成,屆時將能幫助研究者了解更多 remdesivir 在臨床上的應用效益。針對 COVID-19 確診陽性輕症到重症不等的患者,3 項恩慈療法延伸使用的相關臨床試驗,與 2 項使用 remdesivir 與標準護理程序或其他潛力藥物比較的試驗也正在如火如荼地進行中。

於此同時來自中國最近發表的臨床結果,顯示了衝突性的結果,研究者進行了安慰劑對照的研究,並宣稱「remdesivir 治療在治療時間的初步確認點和對照組並沒有差異」,在研究中的確能看見病患施用 remdesivir 後有症狀的改善,但在統計上並沒有顯著差距 [4]。

1. Warren TK, et al. (2016) Therapeutic efficacy of the small molecule GS-5734 against Ebola virus in rhesus monkeys. Nature 531(7594):381–385.

2. Agostini ML, et al. (2018) Coronavirus susceptibility to the antiviral remdesivir (GS-5734) is mediated by the viral polymerase and the proofreading exoribonuclease. MBio 9(2):1–15.

3. Grein J, et al. (2020) Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. N Engl J Med:1–10.

4. Wang, et al. (2020) Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. The Lancet DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31022-9

5. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=COVID-19&term=remdesivir

6. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04280705

7. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04292899

8. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04292730

9. https://www.niaid.nih.gov/news-events/nih-clinical-trial-shows-remdesivir-accelerates-recovery-advanced-covid-19

10. https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2020/4/gilead-announces-results-from-phase-3-trial-of-investigational-antiviral-remdesivir-in-patients-with-severe-covid-19

Hydroxychloroquine & Chloroquine

Hydroxychloroquine (HCQ) 和 Chloroquine (CQ) 是常見用來治療瘧疾以及自體免疫疾病,如類風濕性關節炎和紅斑性狼瘡等的小分子藥物,這兩項藥品都是4-氨基喹啉,作為若剪可以作用並累積在細胞內區室像是酸性溶體裡,阻斷 MHC class II (major histocompatibility complex,MHC) 調控的自體抗原表現作用,或在內噬體中影響TLR (Toll-like receptors) 的細胞內蛋白訊號及發炎前導作用細胞因子。HCQ 和 CQ 確切作用的機制根據組織與疾病有所不同,而在COVID-19 中的機制則尚未被完全釐清。

目前有超過 130 項臨床試驗宣稱或正在召集受試者要測試 HCQ、CQ 治療COVID-19 的效果,值得關注的分子是在白宮多次提及後受到大量關注的 azithromycin,雖然這項抗生素經常與 HCQ 一起進行試驗測試,但美國國家衛生研究院 (National Institutes of Health, NIH) 考慮到可能會產生的毒性,並不建議病患在臨床試驗規範外使用這項合併治療。

1. Schrezenmeier, E, et al. (2020) Mechanisms of action of hydroxychloroquine and chloroquine: implications for rheumatology. Nature Rev Rheum 16:155-166

2. Fox, R, et al. (1993) Mechanism of action of hydroxychloroquine as an antirheumatic drug. Sem Arthr Rheum 23(2):82-91

3. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=COVID-19&term=hydroxychloroquine

4. https://covid19treatmentguidelines.nih.gov/therapeutic-options-under-investigation/

Avigan (favipiravir)

Favipiravir 是日本富士企業下的 Toyoma Chemical公司製造的抗病毒藥品,2014年被核准於治療新型或是嚴重流感病毒患者。因為同時也可用為 Ebola 病毒治療而受到矚目,作為吡嗪醯胺 (pyrazinecarboxamide) 衍生物,此藥物的作用機制是在進入細胞內受到磷酸化後抑制 RNA 聚合酶作用 [1]。

因為和多種病毒的 RNA 聚合酶作用位點具有想賜姓,這項抗病毒藥物也被推測對於感染 RNA 冠狀病毒的COVID-19患者能達到有效治療。在 2020 年 4 月末已經有 10 個 favipiravir 臨床試驗申請進行,希望能夠研究這項藥物對於病情正在惡化或是住院的輕微到中度症狀病人是否有幫助,試驗結果最快能在同年 7 月公布。

1. Furuta, Y, et al. (2017) Favipiravir (T-705), a broad spectrum inhibitor of viral RNA polymerase. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci 93(7):449-463

2. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04336904?term=favipiravir&cond=COVID-19

延伸閱讀:荷蘭也鑑定出單株抗體來抗新冠病毒!台灣研發ING

症狀治療:

細胞因子釋放症候群 (cytokine storm) 以及伴隨而來的肺部發炎都被描述為 COVID-19 的症狀與病情惡化的潛在原因,特別是造成急性呼吸窘迫症候群 (acute respiratory distress syndrome)。因為 IL-6 負責活化人體中的急性免疫反應,能與之結合的 Interleukin-6 receptor, IL6 受體目前被推測為有力的抑制標靶 [1]。

1. Guo, W, et al. (2020) Diabetes is a risk factor for progression and prognosis of COVID-19. Diabetes Metab Res Rev. e3319

Actemra (tocilizumab)

Tocilizunmab 是羅氏藥廠研發來治療類風濕性關節炎及兒童特發性關節炎的免疫抑制劑,在 2010 年由美國 FDA 核准後以 Actemra 藥名出售 [1]。就像學名所指示的,這是一個人類化單株抗體,能專一性與 IL-6 受體結合使 IL-6 細胞因子被排除在免疫反應與自體免疫疾病的調節途徑之外 [2]。

已經有超過 20 個臨床試驗正在證實是否中度到重度的病患使用 tocilizumab 能減緩 COVID-19 感染症狀 [3],另外還有更早一點開始施用藥物 tocilizumab 是否能減少病患使用機械是呼吸輔助的可能性。

1. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/125276s114lbl.pdf

2. Tanaka, T, et al. (2014) IL-6 in Inflammation, Immunity, and Disease. Cold Spring Harb Perspect Biol. 6(10): a016295

3. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=COVID-19&term=tocilizumab

Kevzara (sarilumab)

Sarilumab 同樣為 IL-6 受體的單株抗體藥物,由 Sanofi 藥廠與 Regeneron 藥廠共同研發並於 2017 年得到核准上市,基於近期中國初步研究中顯示 tocilizumab 能治療 COVID-19 患者發炎反應,Sanofi 與 Regeneron 藥廠在 3 月宣布將測試 Kevzara 治療新冠病毒患者的效果。

10 項使用 sarilumab 與標準護理程序或其他抗發炎類藥物、抗病毒藥物或是可體松類藥物的臨床試驗正在進行中,其中一項整合性由 Regeneron 贊助跨美國 63 個研究單位的大型試驗,將會在各種組別病患中研究使用兩種劑量的 sarilumab 效果。

1. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/761037s000lbl.pdf

2. http://www.news.sanofi.us/2020-03-16-Sanofi-and-Regeneron-begin-global-Kevzara-R-sarilumab-clinical-trial-program-in-patients-with-severe-COVID-19

3. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=sarilumab&cond=COVID-19

4. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04315298

Avastin (bevacizumab)

Avastin 是羅氏藥廠經 FDA 核准上市的抗血管生長抑制劑,通常用於癌症治療 (2004) [1],它能抑制血管內皮生長因子 A (Vascular endothelial growth factor A, VEGF-A) ,結合先前實驗證據在新冠病毒患者體內 VEGF-A 表現量上升並可能因為提高的血管滲透性導致 ARDS 以及肺積水,這隻藥物協助改善症狀的潛力。目前為止 3 個臨床試驗正在檢視是否降低 VEFGF-A 的作用能夠改善新冠病毒患者的臨床預後。

1. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/125085s301lbl.pdf

2. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/downloads/Huang-2019-nCoV-clinical-features-Lancet-1-24-2020.pdf

3. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=COVID-19&term=bevacizumab

Jakafi (ruxolitinib)

Incyte 所研發的小分子激酶抑制劑 ruxolitinib 被 FDA 核准為骨髓纖維化以及真性紅血球增生症的治療處方 [1],其治療機制為抑制 JAK1/2 (Janus kinase 1/2) 所調控的細胞因子反應以及免疫功能。在新冠病毒感染病患中這個調控途徑被認為會將低免疫高度活化病已經被使用在超過 10 個已發布或是正在招募受試者的臨床試驗中 [2]。

1. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/202192s017lbl.pdf

2. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=COVID-19&term=jakafi

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文/ Pavel Ryzhov

翻譯/ Ray

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