FDA 核准 olaparib 用於 HRR 相關變異的轉移性荷爾蒙抗性前列腺癌

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FDA 核准 olaparib(Lynparza)用於治療有害或疑似有害的生殖細胞/體細胞同源重組修復(HRR)基因變異的轉移性荷爾蒙抗性前列腺癌 (metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC)成年患者,這些患者在先前已接受過 enzalutamide (Xtandi) 或 abiraterone acetate (Zytiga) 治療無效。

FDA 核准用藥是基於第 3 期 PROfound 試驗的研究數據。該試驗為一項多中心、且採隨機、開放標籤臨床試驗,患者每天接受 300 mg olaparib 給藥兩次,或接受醫師建議的治療(每天一劑 1000 mg abiraterone+兩劑 5 mg prednisone 或是單獨使用160 mg enzalutamide 每日一劑)。

試驗分為兩個列隊,列隊 A 收案的患者帶有明確的 HRR 生物標記物變異(BRCA1/2 或 ATM),列隊 B 則是帶有 HRR 相關的基因變異(如 BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1/2、FANCL、PALB2、PPP2R2A、RAD51B/C/D 或 RAD54L)。

兩列隊收案年齡中位數為 69 歲,約 25% 的患者在初次診斷時就發現轉移。olaparib 組別的前列腺指數(PSA)中位數為 68.2 ug / L,醫生建議組的前列腺指數中位數為 106.5 ug / L。兩組的患者先前分別接受過 enzalutamide(41%和41.2%)、abiraterone(39.1%和41.2%)、enzalutamide+abiraterone(19.9%和17.6%)或  taxane(66.4%和64.1%)治療無效。

第 3 期 PROfound 試驗的結果顯示,在隊列A中,採用 PARP 抑製劑 olaparib 組的客觀緩解率(ORR)為33.3%,而賀爾蒙療法的組別為 2.3%,與賀爾蒙療法的組別相比,olaparib 治療降低了56%的疼痛進展風險 。olaparib 與 Zytiga 或 Xtandi相比,可降低 BRCA1/2 或 ATM 突變 mCRPC 患者的疾病進展或死亡風險約 66%(HR, 0.34; 95% CI, 0.25-0.47; P <.0001)。 與任何一種抗雄激素(antiandrogen)藥物相比,olaparib 在帶有 BRCA1 / 2、 ATM、 CDK12 或其他 11 種 HRR 相關基因突變的 mCRPC 患者上,降低了51%的疾病進展或死亡風險(HR,0.49; 95%CI,0.38-0.63;P  <.0001)。採用 Olaparib 治療 BRCA1 / 2 或 ATM 突變的 mCRPC 患者,總生存期(OS)在統計學上有顯著提高,且總生存期中位數為 19.1 個月,相較於採用 enzalutamide 或 abiraterone 治療的 14.7 個月要來得高。(HR,0.69; 95%CI,0.50-0.97;P= .0175)。

在安全性方面,olaparib 的耐受性與過往研究一致,常見的不良事件發生比率 ≥20%,包括貧血(47%)、噁心(41%)、疲勞(41%)、食慾下降(30%)和腹瀉(21%)等。而最常見第三級以上的不良事件發生率 ≥1%,包括貧血(22%)、疲勞(3%)、嘔吐(2%)、呼吸困難(2%)、尿路感染(2%)、肺栓塞(2%)、食慾下降(1%)、腹瀉(1%)、背痛(1%)等。整個試驗過程中,接受 olaparib 治療的患者共有 18% 因不良事件而中止治療。

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