分子膠降解劑是什麼? 竟能殺死癌細胞?

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不像大多數傳統藥物直接抑制分子標靶的作用,分子膠降解劑(molecular glue degrader)則是透過泛素-蛋白酶體系統(ubiquitin-proteasome system)破壞標靶蛋白來達成殺死癌細胞的目的。其中,多發性骨髓瘤藥物 lenalidomide 就是一種分子膠降解劑,透過招募 E3 泛素連接酶(ubiquitin ligase)來標記細胞中的目標蛋白,以便隨後降解它。

近日,由 Dana-Farber 癌症研究中心醫學腫瘤學系、瑞士 Friedrich Miescher 生物醫學研究所、德國癌症研究中心的研究人員組成的團隊發現,細胞週期蛋白依賴型激酶(cyclin-dependent kinases, CDK)抑製劑 CR8 也是分子膠降解劑,能降解細胞週期素 K(cyclin K),進而殺死癌細胞。相關研究刊登於《Nature》。

該研究團隊首先分析來自於布羅德藥物利用中心的 4518 種臨床和臨床前藥物和化合物的數據,然後找出能殺死具有較高 E3 泛素連接酶表現的癌細胞的藥物。然後,他們發現 CR8 能誘導 cyclin K 降解來殺死癌細胞,而 cyclin K 是 CDK12 的結合夥伴。CR8 像分子膠一樣,結合 CDK12-cyclin K,並招募 DDB1,隨後招募 E3 泛素連接酶複合物的其他部分,盡而標記 cyclin K,以便隨後遭受降解。

再來,他們分析 CR8 誘導蛋白複合物的關鍵成分結晶體結構,進而揭露所有膠合在一起的新分子之間的相互作用。

另外,他們研究一種與 CR8 結構相似的藥物活性,發現它不會導致 cyclin K 降解。這 2 種化合物之間唯一的結構差異是一個稱為吡啶取代基(pyridyl substituent)的化學基團向外突出來。他們得出結論,這個化學基團足以使得 CR8 像分子膠降解劑一樣發揮功能。因此,對抑製劑的外向部分進行化學修飾,可以將它們變成針對特定蛋白標靶的分子膠降解劑。

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參考資料:
1. Nature (2020). DOI: 10.1038/s41586-020-2374-x
2. https://medicalxpress.com/news/2020-06-member-drug-family-undruggable.html

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