為何免疫療法反應率低? 免疫記憶檢查點蛋白使 T 細胞容易疲勞有關!

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只有大約三分之一的癌症患者對於 PD-1/PD-L1 等免疫檢查點抑制劑有所反應。因此,科學家努力的想要找出能改善癌症免疫療法的方法。

近日,由 UPMC Hillman 癌症中心和匹茲堡大學醫學院的研究團隊在小鼠和人體樣本中發現一種新的 T 細胞記憶檢查點 Neuropilin-1,它限制了抗腫瘤的長期免疫反應。反之,若能抑制 Neuropilin-1,可望改善 PD1 抑製劑或其他免疫檢查點抑制劑對抗腫瘤的能力。相關結果刊登於《Nature Immunology》上。

該研究團隊首先建立 Neuropilin-1 基因缺失小鼠模型。當他們將腫瘤細胞移植到該小鼠模型中時,他們期望腫瘤不會生長或生長更加緩慢,就像阻斷其他免疫檢查點能抑制腫瘤生長一樣。但是,結果卻不盡理想,腫瘤仍持續生長。

然而,他們沒有放棄,而是換了一個思考方向,Neuropilin-1 是否會改變免疫系統記憶腫瘤的能力?所以,他們去除了腫瘤,等待並再次將癌細胞移植到不同的位置,模仿了接受手術治療的患者腫瘤如何復發。然後,他們發現在 CD8 + T 細胞限制的 Neuropilin-1 缺失小鼠中,儘管原發性腫瘤的生長狀況並未發生改變,但對腫瘤再發生的保護作用顯著增強,並且對抗 PD1 免疫療法的敏感性也增強。若從機制來看,Neuropilin-1 從本質上限制了CD44 + PD1 + TCF1 + TIM3- 前驅疲勞 T 細胞(progenitor exhausted T cells)的自我更新,這與它們在 T 細胞受體再刺激中誘導 c-Jun / AP-1 表現的能力降低有關,這種機制可能以犧牲原生型腫瘤(wild-type tumor)細胞宿主中的記憶分化為代價,進而導致終端 T 細胞疲勞。

另外,他們在皮膚癌或頭頸癌的患者的血液中分離的 T 細胞中得到相同的結果。與早期頭頸癌患者相比,晚期頭頸癌患者的記憶毒殺性 T 細胞亞群中的 Neuropilin-1 表現較高,而這些 T 細胞較少。在用各種免疫療法治療的晚期皮膚癌患者中,毒殺性 T 細胞上較高的 Neuropilin-1 表現與治療反應較差和記憶 T 細胞池較小呈現正相關。

簡單來說,Neuropilin-1 控制著 T 細胞如何發展並建立免疫記憶的命運。擁有Neuropilin-1 會使毒殺性 T 細胞變得精疲力盡,尤其是長期對抗癌細胞無效,而去除 Neuropilin-1 則導致 T 細胞的免疫記憶增強,以及有更強的抗腫瘤免疫反應能力。

延伸閱讀:火星與金星——男與女對癌症免疫療法的反應有所不同?

參考資料:
1. Nature Immunology, 2020; DOI: 10.1038/s41590-020-0733-2
2. https://www.upmc.com/media/news/071520-liu-vignali-nature-immunology

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