腫瘤內部和人體腸道的微生物如何影響免疫療法?

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癌症免疫療法雖然已有很大的進展,但並不是所有病人都因此獲益,甚至因為其毒性付出代價。若要將免疫療法推進到下一層次,必須找出合適的患者、合併其他藥物及其使用次序都是十分重要的。研究指出,腫瘤基因、表觀遺傳、微生物體、菌相等多項因素,會影響免疫療法的反應及療效。在 2020 亞洲生技大會(BIO Asia-Taiwan)亞洲生技論壇的 Session 13 「New Frontiers in Therapeutics」專題中,MD Anderson 癌症中心 Jennifer Wargo 教授分享「免疫療法與微生物體」。

腫瘤內部微生物與免疫療法

Wargo 教授提到,微生物體與人體的 DNA 和細胞組成之間會互相影響,已知有 16% 的人類癌症與微生物體相關。她在十年前發現胰臟癌患者的腫瘤內有可以將化療藥物分解的細菌,透過小鼠模型發現當化療搭配抑制腫瘤微生物的藥物時,治療效果更好。另一項研究得知,細菌可以從內臟移動到胰臟腫瘤,並抑制免疫反應,當使用抗生素移除這些細菌,會增強其免疫功能。

然而,並非所有微生物都有害,腫瘤中的部分微生物與較佳的長期療效有關。2019年一篇《Cell》期刊論文分析長期與短期胰臟癌倖存者的腫瘤內微生物相,然後發現在長期倖存者的腫瘤中有更多元的微生物相。Wargo 教授指出,這代表了腫瘤內微生物複雜的「陰陽概念」,有些幫助治療,有些則促成腫瘤發展與抗性。同時,它們也是重要的生物標記,甚至可能是治療瞄準的標靶。

人體腸道菌相與免疫療法

除了腫瘤內部的微生物,人體腸道菌相也會影響癌症治療的效果。研究指出,腸道菌相會影響小鼠中的免疫檢查點抑制劑(checkpoint blockade)的療效。Wargo 教授的研究團隊也分析接受抗 PD-1 治療的惡性黑色素瘤患者的口腔微生物相和腸道菌相,腸道菌相越多元,治療效果越好。他們依照腸道益生菌多元性高低,分為高、中、低等三個類別,發現腸道益生菌高度多元性的患者有顯著較好的治療效果與存活率。

另外,人體內益生菌越多,腫瘤微生物環境中的 T 細胞標記的活性越強。將益生菌透過糞便移植入無菌腫瘤小鼠體內,也能提升 PD-1 抗體的反應。他們也推測,腸道與腸繫膜淋巴結的調節以及腸道微生物之代謝產物可能也有參與其中。其他研究指出,抗生素會削弱對免疫檢查點抑制劑的反應。另外,他們也發現高纖飲食 (>20g) 會提升微生物菌相,提升免疫療法療效。服用非處方益生質(prebiotics),反不利於免疫療法。

尋求研究夥伴 設計創新臨床實驗

他們仍需要進一步探討宿主內外的微生物與癌症過程與治療效果的關聯性,也希望能與其他研究團隊有計畫地設計創新臨床實驗以及進行實驗,以解開微生物體與癌症的神秘面紗。

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