基因檢測、循環腫瘤細胞(CTC)篩檢、半導體生物晶片促進癌症精準醫療與檢測

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「打擊腫瘤細胞新戰略:癌症精準醫療與檢測線上論壇」於本月展開,國衛院技轉及育成中心邀請具豐富癌症臨床治療經驗的醫師及致力於個人精準醫療的進駐廠商一同分享。

癌症的基因檢測

隨著定序技術越來越進步,使得基因檢測在這幾十年的進展也越來越快,進而衍生出精準醫療的概念和應用。國衛院癌症研究所黃道揚助研究員級主治醫師提到,基因檢測以 NGS 技術為主。透過生殖細胞系(germline)基因檢測,可以得知各族群(種族、年齡)的癌症風險和藥物基因體(藥物效果、副作用);透過體細胞系(somatic)基因檢測來作為流行病學、癌前病變(premalignancy)、癌症診斷、腫瘤分類(驅動基因、外顯子突變)、精準醫療(標靶用藥、抗藥性基因)、追蹤、預後以及後續藥物開發(CAR-T、CAR-NK、標靶)的參考。另外,基因檢測也能檢測染色體結構異常,例如同型合子(homozygous)片段插入或缺失、反轉、DNA 複製異常、拷貝數異常等。

國衛院癌症研究所 黃道揚 助研究員級主治醫師

黃醫師接著表示,台灣市場上或研究室使用的癌症檢測方式包含伴隨式診斷、癌症基因套組(panel)、全外顯子定序、全基因體定序、RNA 定序(融合偵測)、液態生物檢體(liquid biopsy)、單細胞定序(RNA 反推細胞狀況)、NGS-微生物。最理想的癌症檢測須包含須獲得政府監管機關核准、低花費、成對樣本(paired sample)、能快速得知檢測結果以盡快幫助臨床治療、自動生物資訊分析、真實世界 NGS 數據庫、盡可能涵蓋所有基因等。

循環腫瘤細胞(circulating tumor cells, CTC)的新應用:從精準醫學到個人醫學

原本是商業背景的精拓生技陳柏翰執行長,因家人罹患癌症,開始接觸癌症醫學。隨著陪伴家人治療的過程中,接觸到各種癌症精準醫療技術並發覺目前癌症精準醫療有進步的空間,也因此他決定投入癌症精準醫療領域,幫助更多人來認識該領域。陳執行長提到,在非小細胞肺癌(NSCLC)各階段的臨床治療上已有明確的基因突變點檢測項目及相對應的標靶藥物,例如,使用EGFR 標靶藥物相較於化療藥物,能顯著提升帶有 EGFR 突變患者的存活率。但並非每種癌別皆有明確或已知的基因突變資訊,也因此在癌症治療中,常常會發現臨床醫師在用藥選擇上有所限制,特別是針對中晚期已無常規治療指引可遵循的病患。因此,精拓生技專注於 循環腫瘤細胞(circulating tumor cell,CTC) 體外擴增培養的研究,僅需 20 毫升的血液量,即可為癌症病患在體外分離並培養擴增一份屬於自體的腫瘤細胞。

精拓生技 陳柏翰 執行長

根據目前醫學文獻報導指出,CTC 數量與多種轉移性癌症患者的總生存期呈現負相關,然而,僅依據 CTC 數量並無法幫助臨床醫師決策癌症病患接下來的藥物治療策略。因此,陳執行長提出以「細菌敏感性測試來找到適合的抗生素,並治療被細菌感染的患者」的概念為基礎,期望透過使用癌症病患自體分離出的循環腫瘤細胞代替癌症患者,在體外測試適合其臨床治療的藥物並提供臨床醫師參考。對此,精拓生技開發的 CTC體外仿生培養系統結合液態生物檢體(liquid biopsy),目前已幫助 400 位癌症患者-超過 42 種癌症-的血液中成功擴增足量 CTC,並為病患在體外進行藥敏性測試,其中測試的藥物範圍涵蓋台灣臨床使用且經衛生福利部食藥署核准之化療藥物、荷爾蒙藥物和小分子標靶藥物等 62 種學名藥,累積至目前,細胞培養成功率達 90% 以上。精拓生技期望未來不僅能透過個人化抗癌藥物檢測的技術平台為各種癌症病患篩選出合適的治療藥物,更希望透過此技術為病患找出未知的潛在藥物。

數位醫療進行式:半導體生物晶片用於伴隨式診斷與精準醫療

生醫和半導體都是台灣蓬勃發展的產業,這二個領域看起來不相關,但數位醫療卻涵蓋且整合這二個領域。瀚源生醫股份有限公司劉怡劭營運長提到,不少生物晶片是以光學為基礎,檢測螢光染色(stain)的強度,判斷 DNA、RNA、蛋白質、細胞的數量和活性表現,但仍有其限制。然而,這些生物物質都有其特定的電訊號(電位),現在能透過其場效電晶體生物晶片(Bio-FET)來檢測其表現。他們也與台積電和 Episil 合作開發客製化的生物晶片。另外,他們也與國衛院合作開發 COVID-19 相關的診斷、特定抗體、疫苗開發等。

瀚源生醫股份有限公司 劉怡劭 營運長

瀚源生醫的半導體生物晶片具有數百萬的感測器(sensor),能檢測腫瘤的生物標記(RNA、miRNA、蛋白質)以及細菌和病毒,也能應用於藥物篩選、個人化醫療。接著,劉營運長表示,這些數據也需要加密、需要一個共通的雲端平台,與政府機關、醫院或公司之間相互結合,經過雲端計算再給予醫療回饋。但這在整個過程中,仍需要一個完善的法規和準則來規範。另外,該晶片也可在應用於機場或港口出入境檢測新冠肺炎。

以循環腫瘤細胞(CTC)篩檢與監測導入精準醫療的概念

來自聯醫生物科技股份有限公司張智程博士在論壇中表示,CTC 檢測具有無創、直接準確檢測腫瘤細胞、即時檢測、監測血液中的擴散腫瘤細胞、及早顯示癌細胞擴散變化等特點。在一些白血病或癌症在經過化療後,骨髓中殘存着微量癌細胞,稱之「微量殘存疾病」(minimal residual disease, MRD),是傳統檢測方法無法檢測到的,CTC 檢測能補足這個缺口。

聯醫生物科技股份有限公司 張智程 博士

而透過 CTC 計數(enumeration)、分子特性分析(molecular characterization)來進行個人化醫療,如預後、治療監控和選擇。但 CTC 在血液中非常少,加上CTC 有基因異質性(genetic heterogeneity),在應用於癌症藥物篩選或腫瘤致病機轉分析上,仍有所限制。CTC 計數分析方法包含免疫染色、Real-time PCR、單細胞分析。單細胞分析可望解決 CTC 基因異質性的問題,但仍有隨機變異、覆蓋範圍低、在 cDNA/DNA 擴增時錯誤率高等問題。對此,NGS 技術的進步能解決這些問題。

再來,張博士表示,研究證實,在原位腫瘤時,CTC 就會以 CTC 團(clusters)和單個 CTC 分離到血液中。CTC 團的數量和大小與預後結果呈現負相關。相較於單一 CTC,CTC 團有較高的基因表現區隔性。CTC 團代謝轉向醣解作用提升腫瘤存活率和轉移能力。在腫瘤侵入分析中,CTC 能與 CtDNA 相輔相成。另外,CTC 基因表現與轉移性腫瘤(乳癌、NSCLC、mCRPC)相近,反與原位腫瘤有很大的差異。

育成中心廠商及服務資源簡介

國衛院技轉及育成中心黃靖軒經理提到,育成中心今年重心在於精準醫療、高齡與長照醫療、新穎藥物研發、疫苗開發、醫療器材、保健食品等六大領域。根據 2018 年全球創業精神暨發展指數(GEI)指出,台灣為第十八名,亞洲第二,僅次於香港。國衛院具有完整研發所需儀器設施、專業研究團隊和技術團隊、專業經理人,可作為國內大健康產業新創堅實的後盾,歡迎 2015 年後成立的公司或即將成立的公司與國衛院育成中心聯繫。

國衛院技轉及育成中心 黃靖軒 經理

再來,黃經理列舉精準醫療以及高齡與長照醫療實例。在精準醫療方面,國衛院參與「亞太生醫矽谷精準醫療旗艦計畫」以及邀請台基盟生技進駐育成中心和進行疫苗研發的產學合作;高齡與長照醫療部份,國衛院也將發展高齡長照產業聚落、歡迎相關產業加入。

國衛院的創業及育成輔導主要分成 4 個階段,首先是廠商的資格審查和育成需求分析,再來是給予雙導師輔導及教育訓練,第三是專利技術分析與市場競爭力分析,最後是發展商業計畫書和鏈結關鍵資源。主要服務方案包含實體進駐(空間、顧問諮詢、商業資源、產業鏈結等)和虛擬進駐。

總結以上,個人化精準治療是依據基因與病程進展分析,來為病患選擇更加有利的療法,這已成為當代癌症治療顯學。要能夠及時對症下藥,就必須要有好的診斷工具,如液態生物檢體、次世代定序、半導體生物晶片,來幫助醫師選擇最適合的藥物。

2020 亞洲生技展 精拓生技收穫滿滿

精拓生技與國衛院創新育成中心攜手參加 2020 亞洲生技展,接觸到了約上百家廠商,主要以儀器設備、基因檢測為主,目前與六家廠商正在做初步的洽談,其中兩家正在籌備相關保密文件,他們有鑑價公司、抗體公司、免疫細胞公司與檢測相關的公司,精拓生技期待與他們更進一步的合作。2020 亞洲生技展經濟部中小企業處的胡貝蒂副處長 ,蒞臨參觀精拓生技展示的產品與介紹,期許未來在精準醫療方面有更多的進展。

2020 亞洲生技展 經濟部中小企業處 胡貝蒂 副處長 (前排右二) 蒞臨參觀

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