正常 DNA 修復竟然也會致癌?抗病毒大將 APOBEC 是幫兇?

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當許多突變累積在一個較小的基因區域時,稱之局部超突變(hypermutation),又可分為突變陣雨(mutation shower)或突變雷雨(thunderstorm)。

近日,巴塞隆納生物醫學研究所(IRB)基因體數據科學實驗室的研究團隊發現了一種新型的超突變,稱之為突變霧(fog),它在每個細胞中產生數百個突變。此類突變分佈廣泛,但會累積在基因的真染色質(euchromatin)上,該區域是基因密度較高的染色質,多在細胞周期的 S 期進行複製,且通常具有轉錄活性,能夠生產蛋白質。更令人驚訝的是,該研究團隊還發現,新發現的超突變類型與正常的 DNA 修復過程有關。相關研究結果刊登於《Nature Genetics》。

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一般來說,當細胞感覺到其 DNA 產生錯位時,它們會進行 DNA 修復反應,以保留遺傳信息。值得注意的是,該反應可以與 APOBEC 這個酵素偶聯,它通常被人類細胞用來防禦病毒,並在對抗肝炎病毒和 HIV 中扮演重要角色。該研究團隊卻發現,在某些情況下,當 APOBEC 和 DNA 修復過程同時活躍時,APOBEC 會劫持 DNA 修復,進而產生突變霧。

該研究作者 Fran Supek 也提到,這種由 APOBEC 驅動的突變霧導致誘變的潛力甚至超過強致癌物,如菸草煙霧或紫外線輻射。這一發現使 APOBEC 成為治療癌症的潛力標靶之一。

再來,他們對 6000 多種人類癌症(包含肺癌、乳癌和黑色素瘤等)基因體進行全面分析。結果發現,霧突變是一種普遍現象。該研究第一作者 David Mas-Ponte 博士提到,在某些肺癌或乳癌中,在 APOBEC 突變中,有一半以上是由其發現的超突變機制產生的。

這項研究發現,由 APOBEC 系統引起的突變不僅存在於這些腫瘤中,而且還存在於目前未知與病毒相關的癌症中。因此他們的下一步將繼續找出驅動 APOBEC 系統的機制。

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參考資料:
1. Nature Genetics, 2020; DOI: 10.1038/s41588-020-0674-6
2. https://www.irbbarcelona.org/en/news/mutations-in-cancer-genomes-foggy-with-a-chance-of-thunderstorms

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